周秀金，盧竟前

（1.大理學院玉溪教學醫(yī)院，云南玉溪 653100；2.昆明市第一人民醫(yī)院，昆明 650011）

注射用重組人腦利鈉肽（Recombinant human brain natriureticpeptide，rh-BNP）是人工合成的有血管擴張作用的內源性激素物質，同時還具有對抗腎素-血管緊張素-醛固酮作用，表現出擴血管、利尿、排鈉、多環(huán)節(jié)抗心室重塑等作用，目前已經逐漸應用在急性心力衰竭或慢性心力衰竭急性加重期患者的治療中〔1〕。而腦鈉肽（BNP）檢測也成為評估急性心衰治療效果和預后的指標。由于rh-BNP價格昂貴，且對病死率改善不明顯，臨床使用較少，本文旨在研究應用BNP水平指導短期使用rh-BNP治療的療效，為臨床使用rh-BNP提供借鑒的依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2009年2月至2012年5月收治的慢性心力衰竭急性發(fā)作或急性心力衰竭的病人48例。全部病例均按紐約心臟功能分級（NYHA）分為Ⅲ-Ⅳ級，男32例，女16例，年齡（69±12）歲。其中冠心?。òㄖЪ苤萌胄g后）33例，風濕性心臟病2例，高血壓性心臟病3例，擴張性心肌病6例，肺源性心臟病4例。42例伴有雙下肢浮腫，19例伴肝臟腫大，27例伴肺部羅音，18例伴頸靜脈怒張。已排除了收縮壓＜90 mmHg（1mmHg=0.1333 kPa）、嚴重肝腎疾病或其他臨床情況禁忌使用rh-BNP治療的病例。所有患者均接受常規(guī)的抗心衰治療（包括利尿劑和西地蘭），均建議患者使用rh-BNP。根據患者實際是否使用rh-BNP而進行分組。未使用rh-BNP的為常規(guī)治療組（n=26），其中男17例，女9例，平均年齡（68±17）歲；使用rh-BNP的為實驗組（n=22），其中男15例，女7例，平均年齡（69±11）歲。兩組患者在年齡、性別、體重、癥狀、病情嚴重程度等方面差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.2 研究方法 實驗組及對照組治療前都需檢測血清BNP水平和行心臟超聲檢查，血清BNP檢測采用電化學發(fā)光法，由醫(yī)院檢驗中心檢測。兩組入選患者均給予休息、限鈉、血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）、螺內酯、呋塞米針、洋地黃、血管擴張劑等常規(guī)治療。實驗組在常規(guī)治療基礎上，加用rh-BNP針劑（商品名新活素0.5 mg/支，西藏藥業(yè)生產）治療，0.5 mg/d。開始先采用負荷劑量（負荷劑量1.5 μg/kg）靜脈注射，剩余的隨后按照維持劑量進行微量泵注射維持劑量以0.01 μg/（kg·min），連續(xù)使用7 d。治療7 d后進行療效判斷。

1.3 觀察參數 觀察兩組住院期間NYHA心功能分級變化情況，觀察治療前和治療后7 d血清BNP水平。觀察治療前和治療后7 d的左室射血分數（LVEF），隨訪3個月，比較兩組的情況。LVEF即（EDV-ESV）/EDV，其中心室舒張末期容量（EDV），心室收縮末期容量（ESV）。

1.4 療效評價標準 ①顯效：癥狀消失或基本消失，心功能改善≥2級；②有效：心功能改善1級；③無效：心功能無改善或惡化。

1.5 統計學處理 數據處理采用SPSS 11.5軟件統計包處理，計量資料以均數±標準差表示，組內采用配對t檢驗，組間采用方差分析。計數資料采用χ2檢驗或Fisher精確概率檢驗法，采用直線相關法對LVEF和BNP進行相關性分析，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組有效率的比較 治療前兩組在年齡、性別、疾病嚴重程度上差異無統計學意義（P＞0.05）。治療7 d后新活素組總有效率（顯效+有效）81.7%，常規(guī)組總有效率61.6%，兩組臨床療效相比差異有統計學意義（P＜0.05），住院期間及三月隨訪病死率均無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組治療7 d后療效比較

兩組治療前后心臟超聲心動圖情況比較，治療前兩組的LVEF差異無統計學意義（P＞0.05）。治療7 d后，兩組LVEF差異有統計學意義（均P＜0.01）。rh-BNP組較常規(guī)組LVEF提高差異有統計學意義（P＜0.01）；兩組治療前BNP水平均升高，組間差異無統計學意義（P＞0.05），常規(guī)組7 d后BNP水平由（851±418）pg/mL下降到（642±318）pg/mL，較治療前下降了24.5%，rh-BNP組BNP水平由此前的（901±385）pg/mL下降到（498±209）pg/mL，較使用前下降44.1%，rh-BNP組的BNP水平較常規(guī)組BNP下降幅度更大（P＜0.01）。見表2。

新活素治療7 d后，對治療組患者心臟超聲檢查的LVEF上升程度和血清BNP水平下降程度做相關性分析發(fā)現：LVEF提高和血清BNP水平下降呈正相關（r=0.612，P＜0.05），提示新活素治療后超聲檢查的LVEF改善程度與血清BNP水平下降程度密切關聯。對治療效果與血清BNP水平及超聲LVEF改善情況進行相關性分析，結果發(fā)現，無效者治療前血清BNP水平高者，治療后BNP下降不明顯者。反之，顯效者和有效者均為治療前BNP血清水平相對較低者，且治療后BNP下降幅度更大者（r=0.638，P＜0.05）。治療前有效者較無效者LVEF雖高但差異無統計學意義（P＞0.05），但治療后LVEF改善有效者較無效者差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表2 兩組治療前后超聲心動圖及血清BNP水平變化情況比較

表3 治療療效、超聲心動圖及BNP變化情況比較

2.2 不良反應 兩組均未出現明顯不良反應，rh-BNP組出現2例血壓降低，停藥后血壓回升穩(wěn)定。對照組出現3例體位性低血壓，停藥0.5 h后癥狀消失。

3 討論

對于急性心力衰竭或者慢性心力衰竭急性發(fā)作患者，其交感神經興奮性增強，腎素-血管緊張素-醛固酮系統被激活，利尿劑、血管擴張劑及正性肌力藥物常很難達到預期的良好效果。可能是這些藥物對過度激活的神經內分泌沒有抑制作用，反而還可能進一步激活神經內分泌系統，對于逆轉心室重構無作用，從而導致病人長期住院及死亡率不降反升。近年隨著心力衰竭發(fā)生機制研究的深入，神經內分泌因素在心力衰竭發(fā)生中所起的作用引起重視，BNP就是其中研究較多的神經體液因子之一〔1〕。BNP是心臟分泌的一種循環(huán)激素，廣泛存在于心房、心室肌細胞、血管內皮細胞，具有強大的利尿、利鈉、擴血管功能〔2〕。其主要作用可能通過以下機制實現的：①通過與血管平滑肌和內皮細胞的鳥苷酸環(huán)化酶耦聯的受體結合，促進細胞內環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）的濃度升高和平滑肌細胞的舒張，cGMP作為第二信使也使動脈和靜脈擴張。②BNP可以拮抗心肌細胞、心臟纖維原細胞和血管平滑肌細胞內的內皮素、去甲腎上腺素和醛固酮，它通過擴張腎小球的入球小動脈和抑制近曲小管對鈉的重吸收，提高了腎小球濾過率，增強了鈉的排泄，產生明顯的利尿作用；以上機制降低了體循環(huán)的阻力，減低了心室的后負荷口。③BNP可以減少腎素和醛固酮的分泌，拮抗垂體后葉加壓素和交感神經的保鈉、保水、升高血壓的作用，從而降低了循環(huán)容量，減低了心室的前負荷，改善血管和腎臟的血流動力學平衡〔3〕。有研究發(fā)現，心衰患者縮血管-抗利鈉-促增殖系統活躍導致血管過渡收縮，而擴血管-利尿鈉-抗增殖系統活性不足，此時心室受到牽張釋放BNP，且隨心衰程度加重BNP水平不斷增高〔4〕。機體內源性分泌的BNP增多是一種代償性的自救機制，BNP作為腎素-血管緊張素-醛固酮生理拮抗物，具有多環(huán)節(jié)抑制神經內分泌過渡激活、利尿排鈉、改善心臟重構、均衡地擴張動脈和靜脈、糾正血流動力學紊亂的作用〔5-6〕，但即使心力衰竭發(fā)作時BNP分泌增多，依然代償不足，且部分患者可能存在BNP抵抗或BNP作用不足，故rh-BNP作為一種外源性補充BNP被認為是急性心衰治療中的重大進展。

rhBNP是利用基因技術合成的具有擴張血管、排鈉利尿、降低神經激素活性、抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統、抗心室重塑作用的藥物〔7〕。本研究顯示，對于急性心衰或慢性心衰急性加重的心功能不全患者，rh-BNP可以有效改善患者預后，提高左心室收縮功能，和國內外相關研究一致〔8〕。重組人腦利鈉肽抗心衰的作用機制是通過均衡擴張動脈和靜脈、利尿排鈉，顯著降低肺動脈壓、肺毛細血管楔壓、心房壓，減輕心臟前、后負荷，從而改善心衰癥狀〔9〕?？捎行?、迅速地使ADHF患者的血流動力學得到改善，同時不激活或者降低神經內分泌系統的活性，心衰患者的再住院率和病死率得到顯著降低〔10〕。本研究證實了重組人腦利鈉肽對改善左室射血分數（LVEF），可以明顯改善心衰患者預后，降低死亡率。rh-BNP治療頑固性心力衰竭的療效確切，且安全性較好，為心力衰竭的治療提供了新的選擇。

對心功能的評估，臨床除了NYHA分級、LVEF等指標外，血清BNP水平已經成為國際公認的診斷心力衰竭的血漿標志物〔11〕。研究發(fā)現BNP水平隨NYHA分級增加而增加，且與NYHA分級、LVEF相比，檢測BNP水平能客觀反映心力衰竭的嚴重程度，心衰發(fā)作和經治后的BNP絕對值對心衰預后預測也有價值〔12〕。本研究存在的問題：樣本例數相對較少，觀察時間較短，對死亡率的觀察也只是3個月，還不能全面反應真實的情況。今后還需進行大樣本的研究。

〔1〕林運，楊鐸.腦鈉肽床旁檢測在急性心力衰竭診治中的應用〔J〕.中國醫(yī)刊，2013，48（2）：4-7.

〔2〕楊福梅.烏拉地爾與其它血管擴張劑治療急性左心衰竭的療效分析〔J〕.大理學院學報，2010，9（6）：46-47.

〔3〕周軼，商德亞，馬曉靜，等.腦利鈉肽對急性心肌梗死介入術后心力衰竭患者心功能及預后的影響〔J〕.中國急救醫(yī)學，2009，29（4）：303-306

〔4〕Di Somma S，Magrini L，Tabacco F，et a1.Brain natriuretic peptide and N-terminal pro-B-type natriuretic peptide show a different profile in response to acute decompensated heart failure treatment〔J〕.Congest Heart Fail，2008，14（5）：245-250.

〔5〕Nunez J，Nunez E，Robies R，et al.Prognostic value of Brain Natiuretic Peptide in acute heart failure：mortalità and hospital redmission〔J〕.Rev Esp.Cardiol，2008，61（12）：1332-1337.

〔6〕Martin FL，Chen HH，Cataliotti A，et a1.B-type natriuretic pep-tide：beyond a diagnostic〔J〕.Heart Fail Clin，2008，4（4）：449-454.

〔7〕江明宏，郭海平，黃雄.靜脈注射重組腦鈉肽治療急性心肌梗死合并嚴重心力衰竭二例〔J〕.中華急診醫(yī)學雜志，2013，22（2）：224.

〔8〕高菲，金惠根，劉宗軍，等.腦鈉肽對充血性心力衰竭患者惡性心臟事件發(fā)生的影響〔J〕.同濟大學學報：醫(yī)學版，2012，33（2）：87-90.

〔9〕劉思泰，蔣濤，冉斌，等.新活索治療充血性心力衰竭48例臨床觀察〔J〕.四川醫(yī)學，2009，30（5）：711-712.

〔10〕王紅，張春霞，杜新平.重組人腦利鈉肽治療老年慢性心力衰竭患者的臨床觀察〔J〕.中華老年心腦血管病雜志，2012，14（10）：1096-1097.

〔11〕吳小瀅，周玉杰，趙迎新，等.重組人腦利鈉肽治療急性心力衰竭患者的臨床觀察〔J〕.心肺血管病雜志，2011，30（1）：31-34.

〔12〕中華醫(yī)學會心血管病學分會，中華心血管病雜志編輯委員會.急性心力衰竭診斷和治療指南〔J〕.中華心血管病雜志，2010，38（3）：198-208.