王 賀 崔 穎 李姜暉 周國勤 劉 羽 孫 備

安徽省藥物研究所 安徽省藥物緩控釋工程技術研究中心，安徽合肥 230022

拉呋替丁是新一代長效、強效H2受體拮抗劑，由日本富士和大鵬制藥公司開發(fā)，2000年4月首次在日本上市[1-3]，主要用于治療胃和十二指腸潰瘍及其他相關癥狀的治療[4-6]。拉呋替丁為類白色結(jié)晶粉末，有輕微的異臭[7]。熔點96～99℃。易溶于醋酸，略溶于甲醇，微溶于乙醇，極微溶于乙醚，幾乎不溶于水[8]。研究表明[9]拉呋替丁可持續(xù)地抑制人胃酸、胃蛋白酶的基礎分泌、夜間分泌及四肽胃泌素等刺激因子引起的分泌，有效對抗多種胃刺激因子引起的胃黏膜損傷。同其他組胺H2受體拮抗藥相比，拉呋替丁具有劑量小，耐受性好、不良反應少和治愈后不易復發(fā)等優(yōu)點[10-11]。國內(nèi)有多家藥廠仿制生產(chǎn)。本文優(yōu)化了該制劑處方和制備工藝，在擬定處方工藝下制備的拉呋替丁片穩(wěn)定，現(xiàn)報道如下:

1 儀器與試藥

TDP壓片機；HD-5多向運動混合機（上海天祥鍵臺制藥機械有限公司）；DPL-Ⅱ多功能制粒包衣機 （重慶精工制藥機械有限責任公司）；ZRS-8G智能溶出試驗儀 （天津大學無線電廠）；島津LC-10ATvp型高效液相色譜（紫外檢測器，N2000數(shù)據(jù)工作站）；UV2550紫外分光光度計（日本島津）；電子天平（梅特勒-托利多）。

拉呋替丁原料 （安徽貝克聯(lián)合制藥有限公司提供，批號:081120）；拉呋替丁對照品（安徽貝克聯(lián)合制藥有限公司提供，批號:081126）；拉呋替丁對照片“PROTECADIN”-拉呋替丁片（日本大鵬藥品工業(yè)株式會社，批號:0J96C）；淀粉（曲阜市藥用輔料有限公司，批號:20071202）；微晶纖維素（湖州展望藥業(yè)有限公司，批號:20080149）；乳糖（常州市朗生生物工程有限公司，批號:20080317）；交聯(lián)聚維酮（德國BASF，批號:08C02146）；甘露醇（廣西南寧化學制藥有限責任公司）；遮光胃溶包衣粉由卡樂康包衣技術有限公司提供。水為蒸餾水自制。

2 方法與結(jié)果

2.1 拉呋替丁片的制備

本品采用兩種處方制備拉呋替丁片，操作方法一致，具體如下:處方1（原研處方）采用的填充劑為微晶纖維素、淀粉和乳糖，處方2（新處方）采用的填充劑為甘露醇，分別按處方將拉呋替丁和不同的填充劑混勻后，加入黏合劑水制成20目濕粒，40～60℃熱風干燥，干顆粒20目篩整粒，加入硬脂酸鎂和微粉硅膠和崩解劑交聯(lián)聚維酮混勻，壓片，包衣即得。

2.2 拉呋替丁片溶出度的測定

取本品，照釋放度測定法（《中國藥典》2005年版二部附錄XC第三法），以pH 6.8磷酸鹽緩沖液250 mL為溶劑，轉(zhuǎn)速為50 r/min，依法操作，在30 min取溶液10 mL濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液，另取拉呋替丁對照品適量，用上述溶出介質(zhì)溶解并稀釋制成每毫升約含40 μg的溶液作為對照品溶液。取上述兩種溶液照紫外分光光度法，在278 nm波長處分別測定吸光度，計算每片的溶出量，限度為標示量的75%，應符合規(guī)定。檢驗結(jié)果見表1。

結(jié)果可見，與同類國內(nèi)外產(chǎn)品相比，改進后的拉呋替丁片的溶出度好，主藥含量高，有關物質(zhì)含量低，質(zhì)量較優(yōu)。處方1采用的填充劑是原研處方，淀粉和微晶纖維素雜質(zhì)較大，處方2采用新的填充劑甘露醇替換，對原料雜質(zhì)的測定和產(chǎn)生都沒有明顯的影響。

表1 不同拉呋替丁片的溶出結(jié)果（%）

2.3 穩(wěn)定性考察

按照 “2.1“項下處方2制備三批樣品 （批號分別為090101、090202、090203）進行穩(wěn)定性實驗研究。結(jié)果見圖1和表2?？梢姲凑招鹿に囍苽涞睦惶娑∑|(zhì)量較好。

圖1 pH 6.8緩沖溶液中自制樣品與原研被仿制樣品溶出曲線對比

表2 三批新處方工藝驗證結(jié)果（%）

表3 拉呋替丁片的加速穩(wěn)定性試驗結(jié)果（%）

表4 拉呋替丁片的長期穩(wěn)定性試驗結(jié)果（%）

2.3.1 加速穩(wěn)定性試驗 按照國家藥品監(jiān)督管理局國家藥品標準《拉呋替丁片》標準和《中國藥典》2005年版二部附錄Ⅺ藥物穩(wěn)定性試驗指導原則藥物制劑項下規(guī)定的條件和方法，在溫度（40±2）℃、相對濕度（75±5）%的條件下，進行自制三批、原研制劑、國內(nèi)上市制劑進行加速試驗考察，分別于第1、2、3、6個月末取樣檢驗，對其性狀、有關物質(zhì)、溶出度、含量測定等項目進行考察。結(jié)果見表3。由表3可知，自制三批拉呋替丁片在加速試驗條件下放置穩(wěn)定，加速6個月后含量無明顯變化，雜質(zhì)含量略有升高，但均小于國內(nèi)上市制劑和原研對照制劑，符合標準規(guī)定。

2.3.2 長期穩(wěn)定性試驗 按照國家藥品監(jiān)督管理局國家藥品標準《拉呋替丁片》標準和《中國藥典》2005年版二部附錄Ⅺ藥物穩(wěn)定性試驗指導原則藥物制劑項下規(guī)定的條件和方法，在溫度（25±2）℃，相對濕度（60±10）%的條件下，對自制三批樣品進行長期穩(wěn)定性研究實驗，分別于第0、3、6、9、12、18、24、30、36 個月末取樣檢驗，對其性狀、有關物質(zhì)、溶出度、含量測定等項目進行考察。實驗結(jié)果見表4。由表4可知，自制三批拉呋替丁片在長期穩(wěn)定性實驗條件下放置穩(wěn)定，放置36個月后含量無明顯變化，雜質(zhì)含量略有升高，符合標準規(guī)定。

3 討論

拉呋替丁對高溫，光照，高濕均不穩(wěn)定，對水份敏感[12]。日本上市的同品種片劑處方采用的輔料為乳糖、微晶纖維素、玉米淀粉等，由于國內(nèi)生產(chǎn)的這些輔料純度不夠，導致雜質(zhì)升高，所以選用了相容性更好的甘露醇作為填充劑。甘露醇具有良好的穩(wěn)定性，它無吸濕性，對酸堿、熱和空氣穩(wěn)定，其顆粒易干燥；很好地保護了原料，避免了雜質(zhì)的產(chǎn)生，減少了輔料種類的使用，從而提高藥物制劑的穩(wěn)定性。

本文制備拉呋替丁片采用的工藝無特殊要求，該工藝簡單，通過加速試驗和長期穩(wěn)定性試驗結(jié)果表明均符合規(guī)定，且優(yōu)于同類產(chǎn)品，能夠有效確保產(chǎn)品穩(wěn)定，質(zhì)量可控，節(jié)約了成本且保持了產(chǎn)品的療效，同時保證了患者的用藥安全。通過對拉呋替丁片處方中填充劑等的研究，發(fā)現(xiàn)該制劑雖然已經(jīng)有了成熟的處方構(gòu)成，但由于原輔料來源限制，其他制劑參數(shù)還需要深入研究。

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