陳 希 王文娥 劉 洋 姜明燕 蔡 爽

中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院藥學部，遼寧沈陽 110001

癲癇是一種由多病因引起的慢性反復發(fā)作性神經(jīng)系統(tǒng)的常見病，長期合理服用抗癲癇藥物（AEDs）是治療癲癇的最有效方法。但是伴隨著臨床用藥的增加，關于AEDs肝損傷的報道也逐漸增多。丙戊酸（Valproic Acid，VPA）作為臨床中應用最廣泛的廣譜抗癲癇藥，其誘發(fā)的肝功損傷不得不引起醫(yī)藥學界的廣泛關注。VPA引起普通型肝損傷的預后較好，通過保肝治療、減少藥物劑量通常常能使肝功能恢復，所以本實驗旨在通過對臨床119例服用VPA的患者血藥濃度、性別、年齡因素與肝臟生化指標相關性進行的回顧性調查，發(fā)現(xiàn)VPA肝損傷的易感因素，為臨床合理用藥提供理論參考，盡早監(jiān)測肝功并進行必要的保肝措施。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2010年11月～2012年4月在中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院進行VPA血藥濃度檢測的159例患者。納入標準:診斷為原發(fā)性癲癇，無內分泌系統(tǒng)疾病史，單一服用VPA 2周以上，排除腎功異常、有肝臟疾病、聯(lián)合用藥的患者后，有119例被選為VPA肝損傷影響因素的研究對象，年齡為2～72歲，平均 22.6歲。

1.2 血藥濃度檢測方法

患者在血藥濃度達穩(wěn)態(tài)后（5～6個半衰期），于服藥前采血，準確記錄患者服藥和采血時間，血樣置于無抗凝試劑的干燥試管，立即送檢，避免溶血[1]。采血3 mL于黃帽管中，離心機3500 r/min離心5 min，離心半徑為10.4 cm，取上清液0.5 mL化驗。試劑盒購于西門子，藥品為賽諾菲安萬特公司生產(chǎn)的VPA緩釋片，批號183。檢測使用VIVA-E化學分析儀，血藥濃度參考值為50～100 mg/L[2]。

1.3 肝損害診斷標準

參照中華醫(yī)學會消化病學分會肝膽疾病協(xié)作組提出的《急性藥物性肝損傷診治建議（草案）》[2]，藥物性肝損傷定義為血清丙氨酸氨基轉移酶（ALT）或結合膽紅素（CB）升高至正常值上限2倍以上；或血清天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）和總膽紅素（TB）同時升高，且其中至少有1項升高至正常值上限2倍以上，排除其他原因引起的肝損害，則認為是VPA所致肝損害。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用回顧性分析，通過醫(yī)院的電子病例系統(tǒng)將做VPA血藥濃度檢測患者病歷調出，記錄患者的基本情況、原發(fā)疾病、用藥史及實驗室檢查結果。將患者分別按照性別、血藥濃度、年齡分組，采取Logistic回歸分析考察性別、血藥濃度、年齡是否為肝酶異常的影響因素，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。全部實驗數(shù)據(jù)均采用SPSS 16.0軟件進行處理。

2 結果

2.1 肝酶譜變化

統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)共有47例患者出現(xiàn)肝酶譜異常，比例為39.5%。在所有肝酶譜異常的患者中，堿性磷酸酶異常最為常見，比例高達78.7%，其次為ALT及AST，比例分別為23.4%及21.3%，僅個別患者γ-GT或總膽紅素異常。在47例肝酶譜異常的患者中，只有7例達到藥物性肝損傷標準，比例為14.9%，表明VPA多數(shù)情況下僅導致肝酶輕度升高，致嚴重肝損傷情況少見。7例藥物性肝損傷中，6例為10歲以下兒童。

2.2 肝酶異常影響因素

分別按VPA血藥濃度、性別、年齡分組，統(tǒng)計肝酶異常情況，結果見表1。分別將性別、年齡、VPA血藥濃度、肝酶進行賦值，并進行Logistic分析，具體情況見表2、3。

從檢驗結果看出，性別及VPA血藥濃度因素P＞0.05，表明其對肝酶異常的影響無統(tǒng)計學意義，而年齡因素P＜0.05，表明年齡會對肝酶產(chǎn)生影響。進一步分析年齡對肝酶的影響，從結果可以看出，在20歲以下時年齡為肝臟的保護因素，即隨著年齡的增加VPA對肝臟的毒性逐漸減小，當年齡超過20后，年齡產(chǎn)生的影響已無統(tǒng)計學意義。

表1 各組肝酶異常情況[n（%）]

表2 肝酶異?？赡苡绊懸蛩嘏c賦值

表3 肝酶異常影響因素Logistic分析結果

3 討論

VPA作為一種廣譜的抗癲癇藥物，長期應用于臨床，但隨著應用的普及，其導致的肝臟毒性情況亦日益浮現(xiàn)[3-5]。VPA肝損傷主要表現(xiàn)為高氨血癥、肝酶譜升高，其中ALT及AST升高最為常見，這主要與其肝損傷的機制有關。傳統(tǒng)認為機制主要有兩種，一是導致肝線粒體功能障礙。VPA的不飽和代謝產(chǎn)物2-丙基-4-戊烯酸能顯著抑制線粒體β氧化，引起乳酸堆積和產(chǎn)生線粒體活性氧簇（ROS），后者可誘導線粒體膜通透性轉換和使線粒體DNA破壞[6]。二是VPA代謝產(chǎn)物中毒。VPA代謝后轉化成毒性產(chǎn)物，可與蛋白質、核酸、脂質等大分子物質共價結合或造成脂質過氧化，破壞細胞膜的完整性和膜的Ca2+-ATP酶系，使細胞內外環(huán)境Ca2+的穩(wěn)態(tài)被破壞，最終造成肝細胞死亡。由于ALT主要來自于肝細胞漿，AST主要來自肝細胞線粒體[7]，因此VPA導致的肝酶異常應以ALT及AST為主，它們應是肝損傷最敏感的指標。但是本次調查發(fā)現(xiàn)堿性磷酸酶的升高最為多見，肝內ALP主要位于膽管區(qū)，當膽汁淤積時，膽汁憑借其表面活性作用，可將肝細胞中ALP從脂性膜滲析出來，此時ALP升高最為顯著[7]。由此推斷，除以上兩種機制外，VPA還會通過引起膽汁淤積而對肝臟造成損失，膽汁的分泌和轉化機制受到損傷時可造成膽管內膽汁淤積，而膽汁酸的累積可引起肝細胞凋亡[8]。由于ALP升高最為多見，故診斷的7例藥物性肝損傷中，有5例為膽汁淤積型肝損傷，而肝細胞型和混合型只各有1例。但此推斷并無理論證據(jù)，還需更多調查研究支持。

本研究顯示，用藥者肝酶學變化與體內藥物血藥濃度并無直接關系。血藥濃度正常的患者肝損傷發(fā)生率為42.6%，異?；颊吒螕p傷發(fā)生率為35.3%，沒有明顯差異。臨床上VPA的有效血藥濃度范圍 （治療窗）通常定義為50～100 mg/L。有報道顯示此范圍內療效與血藥濃度的呈低度相關性，而且血藥濃度愈高，發(fā)生不良反應的危險性愈大[9]。亦有學者在研究VPA血藥濃度對肝腎功能的影響時發(fā)現(xiàn)，血藥濃度超過治療范圍組與治療范圍組患者肝功能的相關指標未見顯著性差異[10]。但是血藥濃度監(jiān)測對VPA治療癲癇的個體化用藥具有重要的臨床意義，定期根據(jù)血藥濃度監(jiān)測結果及時調整劑量非常重要。在應用VPA治療癲癇的過程中，血藥濃度監(jiān)測可以最大限度地發(fā)揮療效，減少不良反應，同時為制定個體化給藥方案及調整藥量提供參考。所以建議在使用VPA鈉治療癲癇時要對患者進行定期血藥濃度監(jiān)測，以實行個體化用藥[11]。

VPA為兒童常用的廣譜抗癲癇藥物之一，因其抗癲癇譜廣、臨床效果好、起效快、復發(fā)率低、單藥治療即可很好控制病情等優(yōu)點而被臨床廣泛應用。但本研究顯示，20歲以下年齡越小肝酶譜異常發(fā)生概率越高，這可能與兒童對VPA鈉的代謝和清除能力較差有關[12-13]。VPA主要在肝臟經(jīng)肝藥酶代謝 （有研究顯示，VPA代謝受 CYP2C9和CYP2C19基因調控），然后與葡萄糖醛酸結合經(jīng)腎排出。兒童肝腎發(fā)育尚不健全，因此容易發(fā)生藥物性肝損傷，甚至在常規(guī)劑量也可發(fā)生毒性反應。對正處于生長發(fā)育時期的兒童，各種生理功能仍未完善，體內酶系統(tǒng)發(fā)育不全，不同年齡段生理功能狀況不同，不同年齡組兒童的VPA處置能力也有較大差別，統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示2歲以下幼兒服用VPA后肝酶譜均有不同程度升高，故建議臨床2周歲以下兒童應盡量避免用藥。但由于本次調查樣本缺少2歲以下兒童，有待繼續(xù)收集材料。除年齡因素外，體重也是影響兒童發(fā)生藥物性肝損傷的重要因素，相關文獻指出單位體重給予相同劑量的VPA，體重小的患兒藥物排泄快。因此兒童服用VPA應充分考慮患兒的各項生理指標，適時進行血藥濃度監(jiān)測，及時調整給藥劑量，制訂個體化給藥方案，采取相應藥學監(jiān)護措施，使兒童應用VPA更安全、合理、有效。

針對VPA的肝損傷特點，提出如下建議:①避免用于2歲以下的兒童，因為2歲以下兒童單用VPA鈉時的致死性肝功能衰竭發(fā)生率遠高于2歲以上者[12]。②不聯(lián)用其他抗癲癇藥物，有研究顯示，聯(lián)用時致死性肝功能衰竭率比單用時高4倍[12]；不聯(lián)用抑制β-氧化的藥物（如水楊酸鹽），因為這種藥物可能加重VPA鈉對能量代謝的抑制。③嚴密監(jiān)測有無早期肝臟中毒癥狀，一旦發(fā)現(xiàn)應立即停藥；在藥物治療前和治療過程中都應該經(jīng)常復查肝功，特別是在治療的初始6個月內。

VPA引起肝損傷所致爆發(fā)性肝壞死病死率很高，而且目前并沒有特殊解毒劑治療，必須引起高度重視，針對不同患者制訂個體化的治療方案，保證患者用藥安全。

[1]李金恒.丙戊酸血藥濃度監(jiān)測[M].臨床治療藥物監(jiān)測的方法和應用[M].北京:人民衛(wèi)生出版社，2003:40.

[2]中華醫(yī)學會消化病學分會肝膽疾病協(xié)作組.急性藥物性肝損傷診治建議（草案）[J].中華消化雜志，2007，27（11）:765-767.

[3]陳智清，倪龍娟.有效血濃度丙戊酸鈉對兒童肝功能的影響[J].浙江醫(yī)學，2006，28（10）:869-870.

[4]王蘭君，李圍興.168例癲癇患兒卡馬西平血藥濃度監(jiān)測結果分析[J].中國藥業(yè)，2008，17（5）:53.

[5]田應彪，陳澤慧，汪世明，等.158例癲癇患兒血清卡馬西平濃度監(jiān)測[J].中國醫(yī)院藥學雜志，2008，28（7）:563-564.

[6]王紀文，張宏偉.抗癲癇藥物致肝損傷研究進展[J].實用臨床兒科雜志，2010，25（24）:1846-1848.

[7]黃建平，胡建華，劉曉暉，等.肝膽疾病患者血清肝酶譜變化及分析[J].實驗與檢驗醫(yī)學，2010，28（4）:416-418.

[8]Jaeschke H，Gores GJ，Cederbatlm AI，et al.Mechanisms of hepatotoxicity[J].Toxicol Sci，2002，65:166-176.

[9]梁國安，姚桂飛.小兒癲癇丙戊酸鈉血藥濃度監(jiān)測的臨床研究[J].海峽藥學，2013，25（2）:248-250.

[10]龍幼敏，雷秀霞，李萍.丙戊酸血藥濃度對肝腎功能的影響[J].廣州醫(yī)藥，2005，36（5）:50-51.

[11]何新苗，葉秋明，劉英.臨床應用丙戊酸鈉治療小兒癲癇分析[J].中國藥房，2011，22（28）:2624-2627.

[12]周慶，喻東山.丙戊酸鈉的肝臟毒性及防治[J].藥物不良反應雜志，2002，4（2）:93-95.

[13]邱麟.托吡酯與丙戊酸鈉治療腦炎繼發(fā)癲癇的療效分析[J].中國醫(yī)學創(chuàng)新，2011，8（27）:162-163.

[14]郝艷秋，任志民，邵慶亮，等.丙戊酸鈉抗癲癇血中清除率和半衰期與體重指數(shù)相關性的研究[J].中國生育健康雜志，2012，23（1）:4-5，8.