李海峰 鄭雪平

2012年2月J Neurol Sci在線發(fā)表了日本學者Kira研究組基于證據(jù)提出的特應性脊髓炎（atopic myelitis，AM）診斷標準［1］。AM是指在有特應性疾?。ǘx見下面描述）的患者出現(xiàn)的脊髓炎。AM最早于1997年由Kira報道，其后在韓國和歐洲國家均有報道。日本的全國性調(diào)查和韓國的病例系列報道顯示患者頸／胸髓受累，以后索為主，可出現(xiàn)四肢感覺障礙，伴有哮喘的患者還常見無力和肌萎縮，1／4的患者伴有周圍神經(jīng)受累。Kira研究組還發(fā)現(xiàn)AM患者腦脊液中的嗜酸性粒細胞趨化因子（CCL11）和白細胞介素-9（IL-9）水平顯著增高，但在多發(fā)性硬化（MS）、干燥綜合征、人類T淋巴細胞白血病病毒Ⅰ型（HTLV-1）相關脊髓病等均未增高，且其水平與AM的嚴重程度顯著相關，表明這兩個指標為AM的特異性生物學標志物［2］。近年來，隨著環(huán)境的惡化，特應性疾病的患病率逐漸增加，AM患病率也將相應增高。AM與脊髓受累為主的MS在臨床上難以區(qū)分。干擾素或格拉默治療可促使細胞因子網(wǎng)絡向Th2類細胞反應方向偏移，而Th2類細胞反應是AM發(fā)病的重要機制［3］，干擾素或格拉默可能使AM病情加重。因此對AM和MS的鑒別診斷具有重要意義。

Kira研究組連續(xù)性納入1996－2010年在其醫(yī)院就診的MS和AM患者。MS患者符合2005版McDonald標準，且發(fā)病時為脊髓受累。AM患者采用日本兩次全國性調(diào)查時使用的經(jīng)驗性定義：原因不明的脊髓炎且伴有特應性疾病或者伴有血清IgE水平增高加多種環(huán)境過敏原特異性IgE陽性，并排除其他疾?。ㄑ苎?、HTLV-1相關性脊髓病、結節(jié)病、視神經(jīng)脊髓炎、神經(jīng)梅毒、寄生蟲性脊髓炎、頸椎病性脊髓病、脊髓腫瘤和脊髓血管畸形）。脊髓受累根據(jù)脊髓 MRI、運動誘發(fā)電位、體感誘發(fā)電位或者存在腦MRI異常無法解釋體征的情況下發(fā)現(xiàn)腱反射亢進、四肢無力不伴腦神經(jīng)受累、感覺平面和Lhermitte征來確定。所有MS和AM患者均檢測了多種環(huán)境過敏原的特異性IgE抗體（血清IgE參考值上限為240U／mL）、血常規(guī)中的嗜酸性粒細胞（參考值上限為500×106／L）和AQP4抗體（陰性者才納入研究），進行腦和脊髓MRI檢查判斷空間多發(fā)性。特應性疾病包括支氣管哮喘、特應性皮炎、過敏性鼻炎、食物過敏和過敏性結膜炎。只有發(fā)病后臨床和MRI隨訪5年不符合Barkhof標準的AM患者才與脊髓受累起病的MS患者比較。共有16例AM和51例MS患者最終納入，患者均未進行脊髓活檢。兩組患者性別構成、發(fā)病年齡、病程無統(tǒng)計學差異。發(fā)病時，AM患者有特應性疾病的比例顯著高于MS患者（分別為87.5%和44%）。AM患者多為慢性或階梯樣加重的病程，而MS患者多為急性或亞急性發(fā)病。AM患者多為單時相，MS患者多為復發(fā)性病程。兩組發(fā)病時和最近1次隨訪的擴展殘疾狀態(tài)量表評分（EDSS）無統(tǒng)計學差異。AM組血清IgE水平以及腦脊液IL-9和CCL11水平顯著高于MS組，但兩組間嗜酸性粒細胞、上肢運動誘發(fā)電位中樞性異常和視覺誘發(fā)電位異常的比例、脊髓MRI發(fā)現(xiàn)頸髓后索受累的比例無統(tǒng)計學差異。AM患者寡克隆區(qū)帶陽性率為0%，MS組為30.4%。

Kira研究組根據(jù)兩組中存在差異的指標制定了AM的診斷標準（表1）。采用同一隊列患者對AM的診斷標準進行驗證，結果顯示，93.3%的AM患者和6.7%的 MS患者符合該標準，因此相對脊髓受累為主的MS而言，該標準診斷AM的敏感性為93.3%，特異性為93.3%，陽性預測值為82.4%，陰性預測值為97.7%。

Kira研究組的研究設計比較嚴謹，除通過AQP4抗體檢測排除視神經(jīng)脊髓炎外，還要求隨訪至少5年以保證MS組是以脊髓受累為主的MS，同時排除多種以脊髓受累為主的其他疾病，使研究人群局限于典型的AM和典型的脊髓受累為主的MS。兩組均詢問有無特應性疾病并進行了過敏原特異性IgE、血清IgE水平、腦脊液IL-9和CCL11水平和腦脊液寡克隆區(qū)帶檢測，并結合多個指標形成診斷標準。作者在其文章中討論了選擇指標形成診斷標準的思路。Kira研究組制定AM診斷標準的目的在于區(qū)分脊髓炎是由AM所致還是由MS所致，而非區(qū)分特應性疾病引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害與MS，因此在研究設計時嚴格控制納入過程并將排除其他疾病列入診斷標準，從而使所制定的診斷標準具有較高的敏感性和特異性。就像多個版本的MS診斷標準所提出的一樣：在臨床符合臨床孤立綜合征的情況下MS診斷標準才能具有較好的敏感性和特異性，鑒別診斷是重要的除外標準，但首先臨床發(fā)病情況是炎癥性脫髓鞘性質(zhì)［4］。但同時嚴格的納入過程也使該標準的使用受到限制。

Kira研究組織在討論中提出該標準的制定亦具有局限性：（1）AM比較罕見，故造成陰性預測值較高但陽性預測值較低。（2）未采用驗證隊列來驗證該標準，未來需要在多個種族和多種臨床背景下進行驗證，以避免“勝利者的詛咒”（本研究納入標準較嚴格，但隨著臨床表現(xiàn)多樣性的報道，在異質(zhì)性更豐富的人群中還要驗證這個標準，尤其是當特異性疾病累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)并不只局限于脊髓時）。（3）因為納入例數(shù)較少，未采用Logistic回歸分析來確定診斷標準中需要的參數(shù)，未來還需要大樣本隊列來驗證。（4）病理學以及腦脊液IL-9和CCL11水平并非所有醫(yī)院均能檢測，加入診斷標準的價值還有待于驗證。

表1 AM的診斷標準

診斷標準與預測量表在一定程度上具有相似性。診斷標準是在現(xiàn)實情況下判斷一個診斷是否存在，而預測量表判斷在未來的一定時間內(nèi)一個診斷是否成立（使用量表時該疾病尚未出現(xiàn)）?；谧C據(jù)的標準制定過程與預測量表形成過程相似。實際上，許多診斷標準的制定過程并不像Kria研究組這么詳細，而從人群中預測一定事件發(fā)生的量表卻需要更加嚴格的過程。以眾所周知的ABCD2量表為例。早期的研究報道ABCD2量表有助于預測短暫性腦缺血發(fā)作后發(fā)生缺血性腦卒中的風險，此量表經(jīng)過采用大樣本隊列作為形成隊列，經(jīng)Logistic回歸得到獨立的危險因素，通過多個危險因素的特定組合形成量表，采用ROC方法找到最佳截斷值，根據(jù)截斷值確定風險（或診斷），然后在驗證隊列中驗證。但近年來研究發(fā)現(xiàn)，由于形成隊列中小血管病變導致的缺血性腦卒中居多，所以亦會產(chǎn)生偏倚。對于大血管狹窄的患者，ABCD2量表的預測價值明顯下降甚至無明確的預測價值［5－6］。Kira研究組在討論中充分認識其研究的局限性，值得我們學習。

［1］Isobe N，Kanamori Y，Yonekawa T，et al.First diagnostic criteria for atopic myelitis with special reference to discrimination from myelitis-onset multiple sclerosis［J］.J Neurol Sci，2012，F(xiàn)eb 24.［Epub ahead of print］PMID：22364869.

［2］Tanaka M，Matsushita T，Tateishi T，et al.Distinct CSF cytokine／chemokine profiles in atopic myelitis and other causes of myelitis［J］.Neurology，2008，71：974-981.

［3］Robinson DS，Hamid Q，Ying S，et al.Predominant TH2-like bronchoalveolar T-lymphocyte population in atopic asthma［J］.N Engl J Med，1992，326：298-304.

［4］Polman CH，Reingold SC，Banwell B，et al.Diagnostic criteria for multiple sclerosis：2010revisions to the McDonald criteria［J］.Ann Neurol，2011，69：292-302.

［5］Sheehan OC，Kyne L，Kelly LA，et al.Population-based study of ABCD2score，carotid stenosis，and atrial fibrillation for early stroke prediction after transient ischemic attack：the North Dublin TIA study［J］.Stroke，2010，41：844-850.

［6］Walker J，Isherwood J，Eveson D，et al.Triaging TIA／minor stroke patients using the ABCD（2）score does not predict those with significant carotid disease［J］.Eur J Vasc Endovasc Surg，2012，［Epub ahead of print］PMID：22377238.