郭曉強

講師，解放軍白求恩軍醫(yī)學(xué)院生化教研室，石家莊 050081

愛德華·唐納爾·托馬斯(1920—2012年)

白血病(leukemia)是一種常見的血液系統(tǒng)腫瘤，是由于骨髓產(chǎn)生過量白細(xì)胞所致。和實體腫瘤不同，血液系統(tǒng)腫瘤無法通過手術(shù)方法切除；由于白細(xì)胞全身循環(huán)，用化療也無法完全消除癌細(xì)胞；白細(xì)胞還是機體免疫系統(tǒng)重要組成部分，放療破壞白細(xì)胞將使病人對感染異常敏感而最終失效。因此，尋找白血病治療的新方法具有十分重要的意義。而在白血病治療方面，骨髓移植(bone marrow transplantation)發(fā)揮了重要作用，目前全球每年有 6萬人進(jìn)行骨髓移植，從而挽救了大量白血病患者的生命。第一例人體骨髓移植實驗于20世紀(jì)50年代由美國科學(xué)家愛德華·唐納爾·托馬斯(Edward Donnall Thomas)完成，他也因此與第一例腎移植的完成者默里(Joseph Edward Murray)共享1990年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎[1]。

熱愛醫(yī)學(xué)

1920年3月15日，托馬斯出生于美國德克薩斯州小鎮(zhèn)馬特(Mart)，該鎮(zhèn)位于達(dá)拉斯以南約100 km。托馬斯是家中獨子，父親是一位全科醫(yī)生，而母親是一位教師。托馬斯在當(dāng)?shù)剜l(xiāng)村長大，非常喜歡戶外運動，閑暇之余他經(jīng)常打獵和捕魚。托馬斯學(xué)習(xí)成績并不十分優(yōu)異，高中時全班僅有15名學(xué)生，他仍然顯得不太突出。

1937年，托馬斯考入位于奧斯汀(Austin)的德克薩斯大學(xué)，所學(xué)專業(yè)為化學(xué)和化學(xué)工程，此時的成績?nèi)苑浅Ｒ话?，第一學(xué)期僅得B級；然而隨著學(xué)習(xí)深入，課程難度越來越大，反而使托馬斯感覺有了更大挑戰(zhàn)，他開始努力學(xué)習(xí)。1941年畢業(yè)時，他以優(yōu)異成績獲得學(xué)士學(xué)位，2年后又獲得碩士學(xué)位。

為了支付教育費用，大學(xué)期間托馬斯還打零工。幸運的是，他遇到一位新聞系女生多蘿西·馬丁(Dorothy Martin)，他們認(rèn)識不久后就相戀并于1942年結(jié)婚。為了支持托馬斯工作，婚后多蘿西放棄了新聞方面的工作，轉(zhuǎn)而進(jìn)入醫(yī)學(xué)院接受實驗技術(shù)人員方面的培訓(xùn)。從此以后，兩人開始在實驗室和辦公室一起工作，多蘿西也成為托馬斯的一名合格的實驗室技術(shù)員、重要合作者和骨髓移植的堅定支持者。多蘿西非常擅長寫作，其接受的實驗室技術(shù)和圖書館科學(xué)方面的系統(tǒng)培訓(xùn)對托馬斯后來的成功起到了無法估量的作用。

獲得碩士學(xué)位后，托馬斯決定沿著父親的足跡學(xué)習(xí)醫(yī)學(xué)，開始在德克薩斯大學(xué)加爾維斯頓醫(yī)療分部(Galveston Medical Branch)接受醫(yī)學(xué)培訓(xùn)。然而，6個月后他轉(zhuǎn)入哈佛醫(yī)學(xué)院學(xué)習(xí)，在這里他對貧血和白血病產(chǎn)生了濃厚興趣。托馬斯觀察到一位患有急性粒細(xì)胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)的幼兒服用抗葉酸藥物后癥狀緩解，但治療過程中的痛苦促使托馬斯決定探索白血病治療的新方法和研究骨髓發(fā)育相關(guān)因子。

1946年，托馬斯獲得醫(yī)學(xué)博士學(xué)位。畢業(yè)后，托馬斯首先進(jìn)入波士頓的彼得本特布里格姆醫(yī)院(Peter Bent Brigham Hospital)實習(xí)，重點研究血液病。實習(xí)期間，托馬斯還幸運地遇到默里，并與他成為了科研摯友。由于 2年兵役(1948—1950年)的緣故，托馬斯的醫(yī)學(xué)培訓(xùn)被暫時中斷。1951年，托馬斯進(jìn)入麻省理工學(xué)院進(jìn)行博士后研究工作，研究酵母受輻射后釋放的相關(guān)因子，以期從中找到促進(jìn)骨髓生成的物質(zhì)，遺憾的是并未取得太大進(jìn)展。1953年，托馬斯成為哈佛醫(yī)學(xué)院的講師。

1955年夏，在福利比(Joseph Ferrebee)的邀請下，托馬斯來到位于紐約古柏鎮(zhèn)(Cooperstown)的哥倫比亞大學(xué)附屬瑪麗伊莫金巴塞特醫(yī)院(Mary Imogene Bassett Hospital)，現(xiàn)巴塞特醫(yī)學(xué)中心(Bassett Medical Center)擔(dān)任主任醫(yī)師。第2年，托馬斯還成為哥倫比亞大學(xué)內(nèi)外科學(xué)院醫(yī)學(xué)臨床專業(yè)的副教授。在瑪麗伊莫金巴塞特醫(yī)院，托馬斯、福利比以及同事開始了骨髓移植研究[2]。

首次成功

托馬斯開始骨髓移植研究主要基于兩個原因。一是器官移植的快速發(fā)展。盡管20世紀(jì)40年代初科學(xué)界還普遍認(rèn)為不同個體間器官移植不可能實現(xiàn)，但隨著免疫學(xué)理論的發(fā)展和相關(guān)技術(shù)的進(jìn)步，研究人員對免疫耐受機制有了較深入的理解，研究人員認(rèn)為近交系小鼠或同卵雙胞胎之間可進(jìn)行器官移植而不產(chǎn)生嚴(yán)重排斥反應(yīng)。1954年12月23日，默里在同卵雙胞胎間成功執(zhí)行了第一例腎移植手術(shù)，從而開創(chuàng)了器官移植的先河。這次突破為托馬斯增加了極大的信心。二是骨髓移植的重要性。20世紀(jì)40年代末，研究人員發(fā)現(xiàn)小鼠在用鉛屏蔽脾臟后可接受致死劑量的輻射，開始認(rèn)為由于脾臟釋放的體液刺激物的作用，但隨后研究發(fā)現(xiàn)，相同品系小鼠骨髓注射也可發(fā)揮類似保護(hù)作用。1955年，研究人員進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)接受骨髓注射的小鼠一方面具有對致死劑量輻射的保護(hù)作用，另一方面還可接受相同供體小鼠的皮膚移植，這意味著受體小鼠產(chǎn)生了免疫耐受現(xiàn)象[3]。這些進(jìn)展一方面說明骨髓移植的可行性，另一方面也意味著移植骨髓可在受體動物體內(nèi)發(fā)揮正常作用。

瑪麗伊莫金巴塞特醫(yī)院的病房中住著大量晚期白血病患者，他們已經(jīng)沒有有效的治療方案，這激發(fā)托馬斯開始嘗試新的途徑。他認(rèn)為根據(jù)小鼠方面的研究結(jié)果，如果先對病人進(jìn)行致死劑量的全身照射從而破壞白血病細(xì)胞和正常骨髓，隨后通過骨髓移植重建患者的健康骨髓，可達(dá)到治療疾病的目的。為了更好地實現(xiàn)自己的想法，托馬斯決定首先以狗為研究對象進(jìn)行動物實驗，選擇狗的原因是狗的體積足夠大，可方便進(jìn)行外科操作和骨髓輸入。為了盡早挽救患者生命，托馬斯決定動物實驗和臨床實驗同時進(jìn)行。

對狗的實驗表明部分經(jīng)過骨髓移植后的狗可正常生活，并且擁有正常壽命，因此托馬斯確信，只要獲悉移植成功背后的機制，人類骨髓移植也可達(dá)到同樣預(yù)期目標(biāo)。1956年底，托馬斯對一對同卵雙胞胎進(jìn)行了第一次骨髓移植以治療其中一名晚期白血病患者，隨后又對5名患者進(jìn)行了相同的治療。6位病人都首先進(jìn)行輻射和化療，然后再使用來自同卵雙胞胎骨髓進(jìn)行靜脈注射，盡管注射后6位病人都沒有出現(xiàn)嚴(yán)重副作用，但遺憾的是僅有一位病人最終檢測到供體移植的骨髓，而且沒有一位病人生存期超過100天。1957年，托馬斯在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表了人骨髓移植的第一篇論文[4]，從而開啟了骨髓移植的先河。1959年，托馬斯小組又對兩名晚期白血病患者進(jìn)行了同卵雙胞胎之間骨髓移植，兩名患者迅速恢復(fù)造血功能，同時白血病消失。盡管他們的白血病在6個月后復(fù)發(fā)，但這次進(jìn)步使托馬斯確信骨髓移植對病人的致死性輻射具有保護(hù)作用，而且對晚期白血病緩解具有一定療效。

然而，異體骨髓移植結(jié)果并未達(dá)到人們預(yù)期，其他研究者對核反應(yīng)堆受害者進(jìn)行的骨髓移植實驗大多失敗，并且移植成功的患者也未顯示出明顯的疾病改善效果，因此許多科學(xué)家和臨床醫(yī)生認(rèn)為骨髓移植不再值得繼續(xù)研究而紛紛離開。

艱難探索

20世紀(jì)60年代初，骨髓移植被看作一種無奈之舉，是白血病治療到最后的一種可怕方案。一方面病人需忍受移植造成的嚴(yán)重并發(fā)癥，另一方面生存率也無法令人滿意。但托馬斯對骨髓移植充滿了極大信心，這種信心源自兩個方面：一方面他的同事默里在腎移植方面不斷取得進(jìn)展，另一方面以狗為實驗材料的移植實驗取得一定的可喜結(jié)果。盡管大部分狗移植后出現(xiàn)死亡，但少數(shù)狗可存活下來，并與正常狗沒有太大壽命上的差異，這使托馬斯確信骨髓移植具有一定安全性。托馬斯在研究中發(fā)現(xiàn)狗的骨髓移植中出現(xiàn)與臨床病人類似的三個問題，即感染、排斥和移植物對抗宿主病(graft-versus-host disease，GVHD)。排斥是指骨髓接受者對植入骨髓的攻擊使移植失效，而GVHD是指輸入骨髓本身攜帶的免疫細(xì)胞對骨髓接受者體內(nèi)器官和組織的攻擊，最終導(dǎo)致患者器官衰竭而死。對小鼠的研究表明氨甲喋呤(methotrexate)可有效緩解移植過程中出現(xiàn)的GVHD，而托馬斯進(jìn)一步用狗的實驗表明，氨甲喋呤在減少骨髓移植過程中GVHD的發(fā)生中有顯著效果[5]。

1963年，在華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一任院長、著名內(nèi)分泌學(xué)家威廉姆斯(Robert Williams)的邀請下，托馬斯來到西雅圖。當(dāng)時，醫(yī)學(xué)院成立不久，威廉姆斯邀請多領(lǐng)域的研究人員加入以使醫(yī)學(xué)院迅速成長。托馬斯在西雅圖公共衛(wèi)生醫(yī)院組建了一個小的研究小組，重點目標(biāo)在于解決移植過程中的免疫排斥和GVDH問題。進(jìn)入20世紀(jì)60年代，科學(xué)家開始了解到器官移植成功與否的關(guān)鍵在于組織配型，法國科學(xué)家多賽(Jean-Baptiste-Gabriel-Joachim Dausset)發(fā)現(xiàn)的人類白細(xì)胞抗原(human leucocyte antigen, HLA)系統(tǒng)為指導(dǎo)器官移植發(fā)揮了重要作用[6]。在此基礎(chǔ)上，托馬斯成功鑒定出狗的組織配型系統(tǒng) DL-A(和 HLA類似)，20世紀(jì)60年代中期，托馬斯研究小組對組織匹配成功的狗之間進(jìn)行骨髓移植，結(jié)果大部分接受骨髓移植的狗可長期生存，這些成果極大地增加了托馬斯的信心。1967年，托馬斯開始考慮重新回到臨床研究，為了使治療效果更為理想，托馬斯組建了一個包括護(hù)理等在內(nèi)的治療小組，并且獲得了美國國立癌癥研究所的資助。1969年3月，托馬斯團(tuán)隊在一對配型成功但不是同卵雙胞胎的兄弟之間進(jìn)行了骨髓移植以治療晚期白血病[7]，為了完成這次手術(shù)，托馬斯制定了詳細(xì)的操作程序，包括要求小組成員捐獻(xiàn)血小板、使用慢性粒細(xì)胞白血病患者作為粒細(xì)胞捐獻(xiàn)者和開發(fā)靜脈導(dǎo)管營養(yǎng)等[8]。

臨床完善

20世紀(jì)70年代，托馬斯小組開始了全面骨髓移植臨床應(yīng)用，但在實際工作中遇到一系列難題。如患者高劑量輻射只能在一家距離較遠(yuǎn)的原軍事設(shè)施地下掩體中進(jìn)行，而且輻射完畢后患者還需要用救護(hù)車迅速轉(zhuǎn)移到醫(yī)院無菌病房。為了達(dá)到最優(yōu)治療效果，托馬斯制定了嚴(yán)格的骨髓移植程序：白血病患者首先接受大劑量輻射治療以同時達(dá)到殺死癌細(xì)胞和削弱免疫系統(tǒng)的目的，從而使機體減少對移植物的排斥；隨后患者獲得組織匹配的骨髓注入；接下來繼續(xù)使用氨甲喋呤、6-巰基嘌呤(6-mercaptopurine)和硫唑嘌呤(azathioprine)等藥物抑制免疫系統(tǒng)。當(dāng)病人出現(xiàn)GVHD時，托馬斯就將人淋巴細(xì)胞接種到馬體內(nèi)以制備抗單核細(xì)胞抗體進(jìn)行治療。盡管早期大部分骨髓移植后病人死于白血病的進(jìn)一步惡化或移植并發(fā)癥，但可喜的是仍有一部分病人完全緩解。到1975年時統(tǒng)計治愈率還非常低，僅12%，但隨著臨床經(jīng)驗的積累和操作程序的完善，骨髓移植對白血病的治療效果也在逐步提升，甚至還有白血病患者完全痊愈，20世紀(jì) 70年代末成功率已提升到50%[8]。

隨著大量白血病患者骨髓移植手術(shù)的成功，由內(nèi)科醫(yī)生和護(hù)士組成的托馬斯小組形成了一個穩(wěn)定且集中的團(tuán)體，但不久后他們就面臨一個更大的難題。1972年，由于聯(lián)邦政府的財政原因，醫(yī)院面臨關(guān)閉的危險，為此托馬斯將實驗室搬到普羅維登斯醫(yī)院(Providence Hospital)；1975年，又搬到弗雷德哈欽森癌癥研究中心(Fred Hutchinson Cancer Research Center)，托馬斯擔(dān)任醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)研究部第一任主任，后擔(dān)任臨床研究部主任。在這里，托馬斯開展了更大范圍的骨髓移植臨床實驗。

20世紀(jì)70年代早期，骨髓移植主要在親屬(兄弟姐妹)間進(jìn)行，由于同代之間HLA配型成功幾率只有1/4，這種供體和受體之間的狹窄選擇大大阻礙了骨髓移植的實施。20世紀(jì)70年代后期，隨著對HLA理解的深入和抗原鑒定技術(shù)的改善，托馬斯開始考慮在非血緣關(guān)系間進(jìn)行骨髓移植。此時一位晚期白血病患者，由于未找到合適的HLA配型親屬而遲遲無法進(jìn)行骨髓移植，巧合的是，托馬斯研究所一位技術(shù)員恰好和該名患者HLA配型相同并自愿捐獻(xiàn)骨髓。隨后移植被成功實施，盡管患者2年后復(fù)發(fā)白血病，但至少證明非親屬間骨髓移植的可行性。這次成功也促使托馬斯開始考慮建立全國骨髓捐獻(xiàn)庫的可行性，通過儲備大量正常個體骨髓以有利于篩選到與患者HLA配型相同的骨髓。隨后，美國國家骨髓捐獻(xiàn)計劃確立，該計劃已收集到大約1 000萬份的組織特異性供體骨髓，到2004年完成了為 2萬多名無血緣關(guān)系的患者提供配型相同的骨髓。許多國家也先后確立了相似計劃，由于骨髓運輸簡便，建立的骨髓庫還可用于世界范圍內(nèi)的配型篩選，從而大大增加了骨髓移植成功的幾率。

重大意義

1990年，托馬斯和默里被共同授予諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎，以表彰他們“在用于治療人類疾病的器官和細(xì)胞移植方法的發(fā)現(xiàn)”[9-10]。托馬斯從沒想過會獲得諾貝爾獎，因為他認(rèn)為該獎主要授予那些基礎(chǔ)科學(xué)研究的科學(xué)家，而很少給予做臨床研究的醫(yī)生。

諾貝爾委員會對他們發(fā)現(xiàn)的評價為“對于成千上萬重癥病人具有關(guān)鍵性意義，當(dāng)其他治療方法無效時，器官移植可將疾病治愈或顯著延長患者生命同時過正常人生活”。隨著骨髓移植技術(shù)的完善和標(biāo)準(zhǔn)化，該方法已逐漸成為白血病和其他血液系統(tǒng)腫瘤的公認(rèn)療法，骨髓移植和相關(guān)的造血干細(xì)胞移植已將一些血液系統(tǒng)腫瘤生存率升高到90%左右。全世界每年完成大約6萬例骨髓移植，從20世紀(jì)50年代托馬斯的第一例骨髓移植開始，至今全世界已完成超過100萬例的骨髓移植。今天，骨髓移植應(yīng)用范圍得到了極大拓展，對許多疾病包括再生障礙性貧血、鐮刀形貧血、重癥聯(lián)合免疫缺陷(severe combined muno-deficiency，SCID)、胡爾勒綜合征(Hurler syndrome,一種多糖代謝紊亂疾病)和維斯科特-奧爾德里奇綜合征(Wiskott-Aldrich Syndrome，WAS，一種血小板生成異常疾病)等都有治療作用。

骨髓移植除了在治療方面的重要性外，還對血液學(xué)、免疫學(xué)和腫瘤學(xué)等學(xué)科產(chǎn)生了廣泛影響。通過轉(zhuǎn)移少量骨髓細(xì)胞就可最終重建患者整個淋巴造血系統(tǒng)，這對造血過程的理解具有重要意義，同時也極大地促進(jìn)科學(xué)界尋找造血干細(xì)胞和控制干細(xì)胞生長和發(fā)育的相關(guān)因子。托馬斯的研究還表明，通過選擇合適捐贈者和接受者，同時使用短期免疫抑制劑可實現(xiàn)骨髓移植后捐贈者和接受者之間終身的免疫耐受(即不出現(xiàn)免疫排斥反應(yīng)，亦不出現(xiàn) GVHD)。這項成就推動了隨后幾十年對免疫遺傳學(xué)的基礎(chǔ)和應(yīng)用研究，從而極大地拓展了人們對免疫系統(tǒng)的理解。骨髓移植最重要的意義還體現(xiàn)在免疫系統(tǒng)在治療腫瘤中的作用。托馬斯研究顯示移植后GVHD發(fā)生率越高，白血病復(fù)發(fā)幾率就越低，相反同卵雙胞胎間移植基本不發(fā)生GVHD，但白血病的復(fù)發(fā)率最高。這個發(fā)現(xiàn)提示供體和受體之間遺傳背景越遠(yuǎn)，則免疫系統(tǒng)的抗腫瘤作用越強，這被稱為移植物抗腫瘤效應(yīng)(graft-versus-tumor effect)，從而為腫瘤的 T-細(xì)胞治療和疫苗基礎(chǔ)的免疫治療提供了重要基礎(chǔ)。

功成名就

1992年，托馬斯不再擔(dān)任臨床研究部主任，2002年他從弗雷德哈欽森癌癥研究中心退休，盡管退休，但堅持每周工作三天。在弗雷德哈欽森癌癥研究中心工作近30年的時間內(nèi)，托馬斯與研究所建立了深厚的感情，他指導(dǎo)和激發(fā)了一代科學(xué)家從事腫瘤方面的研究，并在把該中心建成世界頂級癌癥治療和生物醫(yī)學(xué)研究中心之一中發(fā)揮了重要作用。在獲得諾貝爾獎后，托馬斯認(rèn)為最應(yīng)該感謝的是接受骨髓移植的病人和研究中心多年的同事，正因為病人有勇氣接受新的治療方法和同事多年來的支持和幫助，他才有幸獲此殊榮，所以托馬斯將諾貝爾獎金的一半捐獻(xiàn)給弗雷德哈欽森癌癥研究中心。弗雷德哈欽森癌癥研究中心為了紀(jì)念托馬斯，將一座新蓋大樓命名為托馬斯臨床研究實驗室。

托馬斯由于在骨髓移植方面的卓越貢獻(xiàn)而獲得了大量榮譽：他是 15個醫(yī)學(xué)協(xié)會的會員，包括1982年當(dāng)選為美國科學(xué)院院士；他獲得35項重要科學(xué)獎，除了諾貝爾獎外，還包括美國最高科學(xué)獎——國家科學(xué)獎?wù)?1990年)和加拿大蓋爾德納基金會國際獎(Gairdner Foundation International Award, 1990年)等；托馬斯曾擔(dān)任美國血液學(xué)會主席；他還是8個醫(yī)學(xué)雜志編輯委員會成員。

托馬斯還積極支持干細(xì)胞研究，他相信干細(xì)胞研究應(yīng)該得到適當(dāng)?shù)谋O(jiān)督，但這應(yīng)該由科學(xué)家而不是政治家負(fù)責(zé)。1990年，托馬斯開始編寫骨髓移植方面的參考書——《造血干細(xì)胞移植》(Hematopoietic Cell Transplantation)，他先后參與前兩版的編寫，而2004年出版第三版時托馬斯不再參與編寫，為了紀(jì)念他的貢獻(xiàn)，書名改為《托馬斯造血干細(xì)胞移植》。

2012年10月20日，托馬斯由于心臟病在美國華盛頓州的西雅圖去世，享年92歲。去世后，多家重要報紙和雜志如《Nature》等都刊發(fā)了訃告[11]，弗雷德哈欽森癌癥研究中心網(wǎng)站也設(shè)立留言本，許多患者都表達(dá)了對這位科學(xué)家和內(nèi)科醫(yī)生的感激和崇敬之情。哈欽森中心臨床研究部主任阿貝爾鮑姆(Fred Appelbaum)評價托馬斯：“他的聰明才智令人難以置信，他既溫和謙遜，又安靜祥和，他可以讓偉大科學(xué)家、臨床醫(yī)生和護(hù)士圍繞在他身邊，因為他非常喜歡贊美別人，常常將成功和榮譽歸功于周圍的人。”研究中心主任科里(Larry Corey)則認(rèn)為：“對世界而言，托馬斯將作為骨髓移植之父被永遠(yuǎn)銘記；對中心同事而言，托馬斯則是他們永遠(yuǎn)的摯友、同事、導(dǎo)師和先驅(qū)?！?/p>

托馬斯是20世紀(jì)最偉大的內(nèi)科醫(yī)生和科學(xué)家之一，其開創(chuàng)的骨髓移植一方面使白血病和相關(guān)血液系統(tǒng)疾病治療發(fā)生了根本性的改變，另一方面對推動基礎(chǔ)科學(xué)研究也發(fā)揮了重要作用。今天，癌癥仍是威脅人類健康的最大因素，探索新的治療方案具有十分重要的意義，世界各國都在積極推動該方面的研究，因此筆者期望通過介紹托馬斯的生平及開創(chuàng)性工作來拓展癌癥的研究思路，為將來攻克腫瘤發(fā)揮一定的推動作用。目前，在絕大多數(shù)惡性腫瘤尚無有效治療方案的情況下，骨髓移植無疑可看作癌癥治療的一個成功典范。

托馬斯常說：“科學(xué)進(jìn)步往往不是來自重大突破，而是來自實驗室研究和臨床患者治療過程中的微小但很困難的一點點進(jìn)展，正是這些小進(jìn)展在逐漸改善著人們的生活水平和身體健康?！弊珜懘宋囊员硎緦ν旭R斯的紀(jì)念。

(2013年3月19日收稿)■

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