張麗華，李建新，高柏青，劉志中，劉文豹

(內(nèi)蒙醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院藥劑科，內(nèi)蒙古 包頭 014010)

他克莫司(FK506)是一種強效免疫抑制劑，主要用于預(yù)防和治療器官移植后的排異反應(yīng)。然而，他克莫司治療窗窄、個體差異大，為獲得最佳免疫治療效果、減少不良反應(yīng)，臨床應(yīng)用時需監(jiān)測他克莫司血藥濃度進行個體化給藥[1]。由于不同患者對他克莫司的藥代動力學(xué)、敏感性及耐受性的個體差異，有人建議用2個時間點的濃度(即ρ0和2～5 h中的任意一點)作為器官移植術(shù)后抗排異治療個體化給藥的指南[2]。當血藥谷濃度(C0)的監(jiān)測結(jié)果與臨床表現(xiàn)不一致時，可同時參考2 h血藥濃度(C2)。本研究對腎移植術(shù)后因肝腎損害轉(zhuǎn)換為他克莫司的患者進行了血藥谷濃度和2 h血藥濃度監(jiān)測，以探討2個時間點的監(jiān)測對臨床設(shè)計最佳給藥方案、合理使用免疫抑制劑、防止排異和避免毒性反應(yīng)及個體化用藥的指導(dǎo)作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2003年6月至2011年8月腎移植術(shù)后出現(xiàn)肝腎損害的患者19例，其中男14例，女5例;年齡23～64歲;原發(fā)疾病為慢性腎小球腎炎18例，多囊腎1例。入選標準:術(shù)后時間不少于3個月;服用他克莫司時間不少于3個月。排除標準:發(fā)生過急性排斥反應(yīng)和急性感染的受者;因感染等因素使用過對他克莫司代謝有影響的藥物，如大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、酮康唑、氟康唑、克霉唑和利福平等;服用葡萄柚汁及地爾硫等食物或藥物以提高他克莫司血藥濃度者。切換為他克莫司的患者采用他克莫司+霉酚酸酯(MMF)+加潑尼松(Pred)方案，切換時間為移植后1～7年，其中1年組3例，2～4年組8例，5年以上組8例。

1.2 用藥方法

擬準備改換他克莫司者，停用環(huán)孢霉素A(CsA)24 h，腎移植患者起始量為0.1～0.15mg/(kg·d)，以后根據(jù)患者腎移植后時間、肝、腎功能、血藥濃度等調(diào)整劑量。一般移植后1個月內(nèi)的目標全血濃度谷值為7～15μg/L，3個月后的目標濃度谷值低于15μg/L，1年后目標濃度谷值為5～1 0μg/L。

1.3 全血濃度測定

對入選患者實行嚴格規(guī)范的服藥和采血時間，采血前1 d晚20:00服用他克莫司，次日晨8:00服藥前抽血2mL，加入乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝備用。用ILISA法檢測他克莫司全血谷值濃度和2 h血藥濃度，監(jiān)測時間6個月。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計學(xué)軟件，研究數(shù)據(jù)經(jīng)方差分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

228例次他克莫司全血濃度測定結(jié)果顯示，不同患者 C0和C2差異較大，主要表現(xiàn)在以下4個方面:C0在正常范圍，但 C2很高(有的患者可達 30μg/L)，見表 1;CO較低(2.2～7.1mg/L)，C2相對也較低(3.6 ～14.9 μg/L)，見表 2;C0高于 C2，見表 3;C0在正常范圍內(nèi)(5～1 5μg/L)，C2在 10～30μg/L之間，大多數(shù)患者的監(jiān)測結(jié)果屬此種情況。228例次他克莫司全血濃度測定值按術(shù)后切換他克莫司的時間分組比較，見表4?？梢?，隨著術(shù)后時間的延長，他克莫司的用量呈下降趨勢，CO和 C2也呈下降趨勢，但各組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 C0在正常范圍但 C2值較高的8例患者血藥濃度監(jiān)測結(jié)果(μg/L)

表2 C0和 C2均較低的患者連續(xù)5次的血藥濃度監(jiān)測結(jié)果(μg/L)

表3 C0高于 C2的監(jiān)測結(jié)果(μg/L)

表4 手術(shù)后1年、2～4年及5年以上切換他克莫司的血藥濃度監(jiān)測結(jié)果

3 討論

腎移植開展半個多世紀以來，免疫抑制劑的應(yīng)用上取得了很大的進步。目前研究的焦點主要集中于如何制訂新的用藥方案或避免使用鈣調(diào)免疫抑制劑和糖皮質(zhì)激素，最大限度地降低其腎毒性及其他不良反應(yīng)[3]。他克莫司治療窗窄，生物利用度低，在服用相同劑量的藥物時，血藥濃度差異較大。其藥代動力學(xué)在不同的患者之間和同一個體不同時期均有很大變異[4]，當他克莫司用量過大時，可引起嚴重的毒性反應(yīng)，如腎毒性、神經(jīng)毒性和消化道副作用，主要表現(xiàn)為頭痛、失眠、無力、震顫、惡心、嘔吐、腹瀉等;而用量不足時，將發(fā)生免疫排斥反應(yīng)[5－6]。因此臨床應(yīng)用時應(yīng)進行藥物濃度監(jiān)測，遵循個體化用藥原則，即應(yīng)用最適免疫抑制劑組合和劑量，達到不良反應(yīng)與療效的最優(yōu)化[3]。如何改進免疫抑制方案，有待進一步研究。

本研究結(jié)果顯示，CO監(jiān)測結(jié)果表現(xiàn)為3種情況，CO低于正常、在正常范圍內(nèi)、高于正常;而 C2有可能較低，有的患者甚至低于5μg/L，也可能很高，個別患者甚至能達到30μg/L。在日總劑量不變的情況下，由每12 h服藥1次改為每8 h服藥1次，他克莫司的平均谷濃度由調(diào)整前的5.8μg/L升至調(diào)整后的7.8μg/L，升高了 23.2%[7]。因此，對 C0很低的患者(如低于 5.0 μg/L)，建議可通過調(diào)整給藥方案，將給藥方式由每12 h改為每8 h，以達到提高谷濃度的目的。對于 C0低、C2值相對也較低的患者，要加大他克莫司的用量，提高其血藥濃度。當需服用較大劑量的他克莫司時，有些患者 C2會很高(可達30μg/L)，對這部分患者也可將給藥方式由每12 h改為每8 h，意在減少每次口服藥物的劑量，從而降低他克莫司的濃度峰值，減輕高血藥濃度所致的藥物肝腎毒性[8]。

本研究中有6例患者出現(xiàn) CO高于 C2的情況，其中有3例出現(xiàn)腹瀉。腹瀉可導(dǎo)致 Tmax延遲，且腹瀉是他克莫司濃度異常升高的重要因素[9－10]。為避免濃度過高引起相關(guān)毒性，在腹瀉期間應(yīng)增加監(jiān)測血藥濃度的頻率和適當調(diào)低他克莫司劑量，在腹瀉出現(xiàn)后尚未有濃度檢測結(jié)果前，建議預(yù)防性減小他克莫司劑量。對于腹瀉導(dǎo)致他克莫司濃度異常升高的規(guī)律及其確切機制尚需大樣本的深入研究。

本研究結(jié)果表明，手術(shù)后1年、2～4年、5年以上替換他克莫司的患者，其用藥量和血藥濃度谷值呈下降趨勢，但并無統(tǒng)計學(xué)差異。從目前情況看，統(tǒng)一血藥濃度和劑量不能滿足不同個體所需的免疫抑制強度[11]，而2個時間點血藥濃度測定可以為臨床用藥提供參考。因此，C0和 C2監(jiān)測對于調(diào)整給藥劑量及用藥間隔時間、使患者用藥更具個體化有重要意義。

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