楊衛(wèi)紅 石曉欣 張 瓊 沈忠梅 何慧敏

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院老年科，上海 200092

心腦血管病是一種能導(dǎo)致臨床嚴(yán)重后果的疾病，研究表明心腦血管病是導(dǎo)致臨床死亡的重要因素，在發(fā)展中國家其發(fā)病率和死亡率也逐年上升。動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是各種心腦血管疾病的發(fā)病基礎(chǔ)，研究認(rèn)為，AS的起病與許多因素相關(guān)，當(dāng)前的研究表明脂質(zhì)代謝紊亂及炎癥反應(yīng)在AS的發(fā)展過程中同樣起重要作用。他汀類最初作為調(diào)血脂藥在臨床廣泛使用，其能使血漿中低密度脂蛋白和血漿膽固醇顯著降低，當(dāng)前研究發(fā)現(xiàn)他汀類有一定的抗炎作用，包括減少AS 斑塊中炎癥細(xì)胞的數(shù)量，抑制白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的相互作用[1-4]。最近的研究證實抗血小板藥阿司匹林也具有抗炎作用[5]。本研究對老年頸動脈粥樣硬化斑塊患者采用小劑量阿司匹林及阿托伐他汀聯(lián)合治療AS，取得了較好的臨床療效?，F(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2010年4月～2011年5月在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院老年科住院的未經(jīng)調(diào)脂治療的經(jīng)B超證實存在頸動脈粥樣硬化斑塊[頸動脈超聲示頸動脈內(nèi)膜中層厚度（IMT）均≥1.2 mm]的老年患者105例，其中男54例，女 51 例，年齡 62～78 歲，平均（65 ±12）歲。所有患者住院期間均經(jīng)病史詢問、體格檢查、頸動脈B超、血脂、血糖、肝腎功能、心電圖檢查。將105例患者分為小劑量阿托伐他汀聯(lián)合阿司匹林聯(lián)合治療組（治療組，55例）及阿司匹林單獨治療組（對照組，50例）。兩組患者性別、合并癥、危險因素等比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 兩組一般資料比較（例）

1.2 方法

1.2.1 治療方法 治療組及對照組患者均戒除吸煙、酗酒、高脂飲食等不良生活方式和不健康飲食；有糖尿病者給予降血糖藥治療，使其空腹血糖及餐后2 h 血糖控制在正常范圍內(nèi)；有高血壓者給予降壓治療，使血壓維持在（130±10）/（80±10）mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。在此基礎(chǔ)上，治療組給予小劑量阿托伐他汀（輝瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20030047）20 mg/d 聯(lián)合阿司匹林（北京拜耳醫(yī)藥保健有限公司，進口藥品注冊證號H20050059）100 mg/d；對照組僅使用阿司匹林100 mg/d，以上兩組患者干預(yù)時間均為6個月。

1.2.2 頸動脈超聲檢查 所有患者均于服藥前后和服藥6個月后接受頸動脈超聲檢查（730 高分變率彩色多普勒超聲儀，GE公司，美國）。頸部血管超聲由技術(shù)熟練的超聲操作人員完成，B超檢測IMT：受檢者取仰臥位，充分暴露檢查頸部，超聲探頭置于頸部下額角后方，超聲探頭頻率8～10 MHz，取頸動脈長軸切面，得到兩側(cè)的頸總動脈、頸動脈膨大處及頸內(nèi)動脈的B超圖像存儲于電腦中，然后進行閱讀。頸動脈斑塊定義為局限性突出管腔的回聲結(jié)構(gòu)，超過周邊頸動脈IMT的50%。采用Crous 法評估頸動脈粥樣硬化斑塊積分，患者的斑塊總積分等于患者兩側(cè)頸動脈各個孤立的硬化斑塊的最大厚度之和。

1.2.3 血清高敏C 反應(yīng)蛋白測定 患者在禁食8 h 以上，抽取患者早晨7：00～8：00的空腹外周靜脈血2 mL 送至實驗室，4℃，3 000 r/min，離心10 min，分離的患者血清保存于-70℃低溫冰柜，采用顆粒增強免疫沉淀法在7600型全自動生化儀（Hitachi公司，日本）測定血清高敏C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平。批內(nèi)差異 3.2%～9.3%，批間 4.1%～9.7%。

1.2.4 其他實驗室指標(biāo)檢測 血清三酰甘油（TG）采用甘油磷酸氧化酶法，總膽固醇（TC）采用酶比色法，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）采用直接測定法檢測，試劑均由北京利德曼生化技術(shù)有限公司提供。

1.3 觀察指標(biāo)

兩組患者在治療前、治療后6個月每個月門診隨訪治療情況。所有患者于治療后6個月均復(fù)查頸動脈動脈彩超及各項血液指標(biāo)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

統(tǒng)計分析采用SPSS 11.0 軟件包進行統(tǒng)計分析。計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗，同組治療前后比較采用配對t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后血脂譜及血清高敏C 反應(yīng)蛋白水平比較

小劑量阿托伐他汀聯(lián)合阿司匹林治療后血脂指標(biāo)以及血清hs-CRP水平比治療后顯著下降（均P＜0.01）。療程結(jié)束后治療組血脂指標(biāo)及hs-CRP 改善情況均明顯優(yōu)于對照組，差異均有高度統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.01）。見表2。

表2 兩組治療前后血脂譜及血清hs-CRP水平比較（±s）

表2 兩組治療前后血脂譜及血清hs-CRP水平比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.01；與對照組治療后比較，#P＜0.01；TC：總膽固醇；TG：三酰甘油；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；hs-CRP：高敏C 反應(yīng)蛋白

組別時間 TC（mmol/L）TG（mmol/L）LDL-C（mmol/L）HDL-C（mmol/L）hs-CRP（mg/L）治療組（n=55）對照組（n=50）治療前治療后治療前治療后7.24±0.18 4.76±0.16*#7.22±0.17 7.05±0.22 3.81±0.32 1.42±0.22*#3.80±0.27 3.64±0.25 4.21 ±0.12 2.42 ±0.29*#4.28±0.18 4.14±0.21 0.87±0.42 1.12±0.31*#0.89±0.37 0.92±0.39 18.56 ±8.26 8.23 ±5.79*#17.49 ±7.58 14.26 ±6.12

表3 兩組治療前后IMT及粥樣硬化斑塊積分比較（±s）

表3 兩組治療前后IMT及粥樣硬化斑塊積分比較（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.01；與對照組比較，#P＜0.01；IMT：頸動脈內(nèi)膜中層厚度

組別 IMT（mm）治療前 治療后頸動脈斑塊積分（分）治療前 治療后治療組（n=55）對照組（n=50）2.36 ±0.78 2.40 ±0.64 1.32±0.42*#1.81±0.51 3.97±2.54 4.02±2.71 2.31±1.14*#2.87±1.17

2.2 兩組治療前后IMT 及粥樣硬化斑塊積分比較

治療組治療后IMT 以及頸動脈斑塊積分比治療前顯著改善（均P＜0.01），且明顯優(yōu)于對照組，差異均有高度統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.01）。見表3。

2.3 不良反應(yīng)

兩組均未見肌溶解、肌肉酸痛等不良反應(yīng)報告病例。

3 討論

頸動脈粥樣硬化是導(dǎo)致梗死的主要原因之一。臨床上頸動脈狹窄程度是腦卒中風(fēng)險相關(guān)標(biāo)志。但近年許多臨床觀察發(fā)現(xiàn)不穩(wěn)定斑塊是引起大多數(shù)臨床事件的潛在因素。頸動脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性取決于其形成機制和病理機構(gòu)，血小板的聚集、斑塊的破裂以及血栓的形成是缺血性腦血管病的主要發(fā)病原因，臨床上造成梗死的發(fā)生[6-9]。因此，臨床上動脈粥樣硬化改善或逆轉(zhuǎn)可有效預(yù)防心腦血管疾病的發(fā)生。

作為調(diào)脂藥物，臨床給予他汀類藥物能降低患者心血管病病死率，最近的研究證實他汀類藥物治療可使冠狀動脈內(nèi)斑塊出現(xiàn)了消退[10-15]。研究表明他汀類在臨床治療AS所獲得的益處遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出其調(diào)脂作用，具有獨立于調(diào)血脂以外的多種作用[16-21]，包括：①抗氧化作用：可抑制低密度脂蛋白（LDL）的氧化修飾。②改善內(nèi)皮功能：他汀類上調(diào)內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）的水平是其維持內(nèi)皮抗血栓形成功能的重要機制。③免疫調(diào)節(jié)作用：多數(shù)觀點認(rèn)為AS是有免疫系統(tǒng)參與的慢性炎癥反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)他汀類可直接抑制IFN-γ誘導(dǎo)的MHC-Ⅱ的表達，從而抑制MHC-Ⅱ介導(dǎo)的T 淋巴細(xì)胞的活化，調(diào)節(jié)內(nèi)皮功能，增加斑塊穩(wěn)定性，抑制炎癥，減少血栓形成。④抑制血栓形成：血小板功能活躍是急性冠脈綜合征發(fā)生發(fā)展的公認(rèn)危險因子。他汀類可抑制血小板的黏附和聚集。⑤抑制平滑肌細(xì)胞（SMC）的增殖和分化，穩(wěn)定AS 斑塊。⑥抗炎作用：抑制白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的相互作用，減少AS 斑塊中炎癥細(xì)胞的數(shù)量。以上表明他汀類藥物具有血管保護作用及臨床益處。

阿司匹林是一種非甾體類抗炎藥，阿司匹林兼有抗血小板和抗炎雙重效應(yīng)，可抑制環(huán)氧化酶，阻斷花生四烯酸代謝，減少血栓素A2的生成，并抑制C 反應(yīng)蛋白及纖維蛋白原等炎癥因子的表達。先前的觀點認(rèn)為阿司匹林只是一種抗血小板聚集藥物，未深入探討阿司匹林在臨床上的抗動脈粥樣硬化作用，近年來，隨著臨床上對動脈粥樣硬化形成的病理生理機制認(rèn)識的不斷加深，發(fā)現(xiàn)患者動脈粥樣硬化的各個階段都存在不同程度的炎癥反應(yīng)，且研究已證實炎癥與血栓的發(fā)生緊密相連，炎癥可激活凝血機制，而機體凝血的發(fā)生又會加重炎癥反應(yīng)，形成惡性循環(huán)[5]，而研究證實阿司匹林可以作用于動脈粥樣硬化的各個環(huán)節(jié)。體內(nèi)及體外實驗皆證實阿司匹林能抑制TNF-α誘導(dǎo)的T 細(xì)胞在血管壁上的滾動和黏附，降低血清炎性介質(zhì)水平，抑制炎癥反應(yīng)的進展及惡化。

本研究采用小劑量阿托伐他汀聯(lián)合阿司匹林對老年攜帶頸動脈粥樣硬化斑塊患者進行干預(yù)，以觀察小劑量阿托伐他汀聯(lián)合阿司匹林對老年患者頸動脈粥樣硬化斑塊及血清炎癥水平的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)小劑量阿托伐他汀聯(lián)合阿司匹林治療后血脂指標(biāo)、IMT、頸動脈斑塊積分以及血清hs-CRP水平比治療后顯著下降（均P＜0.01）。療程結(jié)束后治療組血脂指標(biāo)、IMT、頸動脈斑塊積分及hs-CRP 改善情況均明顯優(yōu)于對照組（P＜0.01）。研究結(jié)果提示小劑量阿托伐他汀聯(lián)合阿司匹林治療可改善老年患者頸動脈粥樣硬化程度及炎癥反應(yīng)程度，具有穩(wěn)定斑塊作用，且不增加出血發(fā)生率。

總之，臨床上通過采用小劑量他汀類藥物聯(lián)合阿司匹林干預(yù)老年攜帶頸動脈粥樣硬化斑塊個體，在保證對患者的治療效果的前提下，以利于長期服用；并可減少其副作用；而且治療費用少，有效減輕患者經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。

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