呂新敏

北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院乳腺科，北京 100700

丹龍片是四川恩威中醫(yī)藥研究開發(fā)有限公司申報(bào)的中藥6類新藥，由蒺藜、橘葉、丹參、連翹等組成，具有疏肝理氣、活血化瘀、散結(jié)通絡(luò)的功能，適用于乳腺增生?。鉁鲎C）。根據(jù)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局新藥臨床試驗(yàn)批件（2005L02424），批準(zhǔn)丹龍片進(jìn)行臨床研究，由北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院作為臨床研究組長(zhǎng)單位，長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院、遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院、山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院、天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院作為參加單位共同完成丹龍片治療乳腺增生病（氣滯血瘀證）的三期臨床研究，對(duì)其臨床有效性與安全性做出評(píng)價(jià)?，F(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)全國(guó)高等中醫(yī)藥院校規(guī)劃教材《中醫(yī)外科學(xué)》（第6版）[1]以及《中華人民共和國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)》（中醫(yī)臨床診療術(shù)語疾病部分）[2]的相關(guān)內(nèi)容制定。

1.1.1 乳房疼痛 多為雙側(cè)性，也可為單側(cè)，疼痛性質(zhì)為隱痛、觸痛或脹痛、竄痛，或刺痛、燒灼痛，月經(jīng)前或情緒波動(dòng)時(shí)可加重。

1.1.2 乳房腫塊 多為雙側(cè)或?yàn)閱蝹?cè)，腫塊形態(tài)不規(guī)則（腫塊大小不等，形態(tài)為片狀、盤狀、顆粒狀、條索狀等），質(zhì)地軟韌或韌硬，邊界不清，有壓痛，與皮膚無粘連。

1.1.3 其他癥狀 可伴有胸脅脹滿、煩燥易怒、月經(jīng)量少色暗等。

1.1.4 輔助檢查 乳腺彩色超聲波檢查可見乳腺組織回聲紊亂或回聲增強(qiáng)、欠均，或呈豹紋樣回聲，或可見不規(guī)則形回聲減暗區(qū)。

1.2 病例納入標(biāo)準(zhǔn)

符合乳腺增生病診斷標(biāo)準(zhǔn)；符合中醫(yī)氣滯血瘀證辨證標(biāo)準(zhǔn)；年齡18～50歲女性；知情同意，志愿受試并簽署知情同意書。

1.3 病例排除標(biāo)準(zhǔn)

妊娠期、準(zhǔn)備妊娠、哺乳期、嚴(yán)重月經(jīng)周期紊亂或功能性子宮出血婦女；乳腺惡性、良性腫瘤及炎癥性疾患；有嚴(yán)重心、肝、腎和造血系統(tǒng)等原發(fā)疾病，精神病患者；服用避孕藥及性激素類藥物者；已知對(duì)該類藥物過敏及過敏體質(zhì)者；正在參加其他臨床藥物試驗(yàn)者。

1.4 一般資料

本研究經(jīng)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局于2005年批準(zhǔn)進(jìn)行臨床試驗(yàn)（批準(zhǔn)文號(hào)2005L02424），并經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有受試者均知情同意并簽署知情同意書。病例收集時(shí)間：2009年1月～2010年10月，共計(jì) 480例，五家醫(yī)院各96例。經(jīng)篩選，入組患者全部為女性，年齡18～50歲，全部診斷為乳腺增生，中醫(yī)辨證全部屬于氣滯血瘀證。將所有患者分為兩組，試驗(yàn)組360例，安慰劑組120例。

1.5 方法

試驗(yàn)組：丹龍片，0.5 g/片，每次4片，每日3次，口服。安慰劑組：安慰劑，0.5 g/片，每次4片，每日3次，口服。8周為1個(gè)療程。

1.6 觀察指標(biāo)

乳房腫塊大小變化 （以單側(cè)最大腫塊長(zhǎng)徑cm計(jì)算），乳房疼痛程度，其他癥狀，中醫(yī)證候，舌象、脈象，分別于試驗(yàn)前（-7～0 d）、試驗(yàn)中[（28±3）d]及試驗(yàn)后[（56±3）d]觀測(cè)記錄。每個(gè)病例均附治療前后B超片。每個(gè)病例分別于試驗(yàn)前及試驗(yàn)結(jié)束后7 d之內(nèi)檢查血、尿、便常規(guī)、心電圖、肝功能[谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）]、腎功能[尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）]。

1.6.1 乳房腫塊療效判定標(biāo)準(zhǔn) 臨床痊愈：乳房腫塊消失。顯效：乳房腫塊長(zhǎng)徑縮小1/2以上。有效：乳房腫塊長(zhǎng)徑縮小1/3以上。無效：乳房腫塊未見明顯縮小或縮小不足1/3者。

1.6.2 乳房疼痛療效判定標(biāo)準(zhǔn) 臨床痊愈：乳房疼痛消失。顯效：乳房疼痛由重度減為輕度。有效：乳房疼痛由重度減為中度或由中度減為輕度。無效：乳房疼痛未減輕。

1.6.3 胸脅脹滿療效判定標(biāo)準(zhǔn) 臨床痊愈：胸脅脹滿消失。顯效：胸脅脹滿由持續(xù)減為偶有。有效：胸脅脹滿由持續(xù)減為經(jīng)?；蛴山?jīng)常減為偶有。無效：胸脅脹滿未減輕。

1.6.4 煩燥易怒療效判定標(biāo)準(zhǔn) 臨床痊愈：煩燥易怒消失。顯效：煩燥易怒由持續(xù)減為偶有。有效：煩燥易怒由持續(xù)減為經(jīng)?；蛴山?jīng)常減為偶有。無效：煩燥易怒未減輕。

1.6.5 月經(jīng)量少色暗療效判定標(biāo)準(zhǔn) 有效：月經(jīng)量少色暗改善。無效：月經(jīng)量少色暗無變化。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)

1.7.1 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)管理采用EPI data 3.0軟件， 統(tǒng)計(jì)分析采用SAS 8.2軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理?；A(chǔ)值的均衡性分析：采用方差分析或χ2檢驗(yàn)比較人口學(xué)資料和其他基礎(chǔ)值指標(biāo)，以衡量資料的均衡性。有效性分析：對(duì)乳房腫塊和乳腺疼痛療效采用考慮中心分層因素的CMH卡方進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，并計(jì)算兩組愈顯率（痊愈+顯效）以及有效率的率差的95%可信區(qū)間；中醫(yī)證候療效和單項(xiàng)癥狀的療效采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)進(jìn)行分析。安全性分析：對(duì)兩組不良事件及不良反應(yīng)的發(fā)生例數(shù)、例次及發(fā)生率進(jìn)行描述，并列清單進(jìn)行詳細(xì)描述；實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)結(jié)果在試驗(yàn)前后正?；虍惓５淖兓闆r，并對(duì)治療結(jié)束后異常有臨床意義的病例列出詳細(xì)的清單。

1.7.2 統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)的選擇 所有經(jīng)隨機(jī)化分組，至少服用一次試驗(yàn)藥品、且具有用藥后評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)的病例，構(gòu)成本試驗(yàn)的全分析數(shù)據(jù)集（full analysis set，F(xiàn)AS）人群。FAS人群中療效相關(guān)部分的缺失數(shù)據(jù)將采用之前最后一次觀測(cè)數(shù)據(jù)結(jié)轉(zhuǎn)的方法進(jìn)行補(bǔ)充。FAS人群用于全部分析。所有符合試驗(yàn)方案、試驗(yàn)期間未服禁止用藥的患者，構(gòu)成本試驗(yàn)的符合方案數(shù)據(jù)集（per-protocol，PP）人群。PP人群用于療效分析。凡具有安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)的受試者構(gòu)成本試驗(yàn)的安全性數(shù)據(jù)集（safety set，SS）人群。所有的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。計(jì)量資料的描述采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示。分類資料的描述采用例數(shù)及百分?jǐn)?shù)。

2 結(jié)果

2.1 入組時(shí)的可比性分析

入組時(shí)試驗(yàn)組與安慰劑組在年齡、身高、體重、哺乳史、哺乳時(shí)間、病程、病程分段、藥物過敏史、西醫(yī)治療史、中醫(yī)治療史、合并疾病及用藥分布方面組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。提示入組時(shí)兩組人口學(xué)資料均衡可比。

兩組在腫塊大小分級(jí)、腫塊大?。╟m）、腫塊質(zhì)地、月經(jīng)量少色暗、經(jīng)行腹痛、舌質(zhì)暗、脈弦方面組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示入組時(shí)這些評(píng)價(jià)指標(biāo)具有均衡可比性。

在中醫(yī)證候積分、乳腺疼痛、胸脅脹滿、煩躁易怒、舌有瘀點(diǎn)、瘀斑方面組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），各組數(shù)據(jù)顯示試驗(yàn)組病情程度重于對(duì)照組。

2.2 治療結(jié)束后兩組乳房腫塊療效愈顯率及CMH分析結(jié)果

治療結(jié)束后兩組乳房腫塊療效愈顯率的組間比較差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見表1。

表1 兩組治療后乳房腫塊療效愈顯率的比較[n（%）]

另外，數(shù)據(jù)顯示，試驗(yàn)組與對(duì)照組在乳房腫塊療效、乳房腫塊療效有效率、乳房腫塊大小評(píng)分、乳房腫塊大小療效、乳房腫塊大?。╟m）變化、乳房腫塊質(zhì)地、乳房腫塊質(zhì)地愈顯率、乳房腫塊質(zhì)地有效率方面比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。提示試驗(yàn)組與對(duì)照組對(duì)乳腺增生病乳房腫塊的影響作用不同。試驗(yàn)組對(duì)乳房腫塊有明顯的治療作用。

2.3 治療結(jié)束后兩組乳腺疼痛療效愈顯率及CMH分析結(jié)果

治療結(jié)束后兩組乳腺疼痛療效愈顯率的組間比較差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），見表2。

另外，數(shù)據(jù)顯示，試驗(yàn)組與對(duì)照組在乳房疼痛療效、乳房疼痛療效有效率方面的組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。提示試驗(yàn)組與對(duì)照組對(duì)乳腺增生病乳房疼痛的影響作用不同。試驗(yàn)組對(duì)乳房疼痛有明顯的治療作用。

2.4 治療后其他癥狀療效評(píng)價(jià)結(jié)果

試驗(yàn)組與對(duì)照組在胸脅脹滿愈顯率、煩躁易怒愈顯率兩組比較差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），月經(jīng)量少色暗有效率的組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。提示試驗(yàn)組與對(duì)照組對(duì)乳腺增生病伴隨的胸脅脹滿、煩躁易怒、月經(jīng)量少色暗的影響作用不同。試驗(yàn)組對(duì)乳腺增生病伴隨的胸脅脹滿、煩躁易怒、月經(jīng)量少色暗有明顯的治療作用。見表3～8。

2.5 安全性評(píng)價(jià)

數(shù)據(jù)顯示：兩組患者接受研究藥物治療的時(shí)間組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患者在生命體征的收縮壓、舒張壓、心率、呼吸方面治療前后均無明顯變化。兩組患者在血常規(guī)的紅細(xì)胞、白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、血紅蛋白、血小板，尿常規(guī)的尿蛋白、尿紅細(xì)胞、尿白細(xì)胞，便常規(guī)，腎功能的 BUN、Cr，肝功能的 ALT、AST方面，兩組均未出現(xiàn)與藥物有關(guān)的有臨床意義的異常，其中某些指標(biāo)的異常均有合理解釋。在心電圖方面，未出現(xiàn)有臨床意義的異常變化。兩組均未發(fā)生與試驗(yàn)藥物有關(guān)的不良事件。

表2 治療結(jié)束后兩組乳腺疼痛療效愈顯率的比較[n（%）]

表3 兩組胸脅脹滿療效比較[n（%）]

表4 兩組胸脅脹滿療效比較

表5 兩組煩躁易怒療效比較[n（%）]

表6 兩組煩躁易怒療效比較

表7 兩組各訪視時(shí)間月經(jīng)量少色暗及治療前后癥狀情況[n（%）]

3 討論

經(jīng)本臨床研究證實(shí)：丹龍片應(yīng)用于乳腺增生病（氣滯血瘀型）安全、有效。丹龍片組療效顯著優(yōu)于安慰劑組。丹龍片組治療前后血、尿、便常規(guī)，肝腎功能，心電圖未見有臨床意義的異常變化，無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。

乳腺增生病的發(fā)生和發(fā)展與現(xiàn)代人的生活方式密切相關(guān)。乳房是哺乳的器官，是女性最重要的第二性征，乳房健康是女性身心健康的重要組成部分。不育、少育、不哺乳、緊張、壓力大、作息紊亂等的生活方式增加了乳房患病的幾率。乳腺增生病是女性群體中的常見病、多發(fā)病、慢性病，是除外乳腺腫瘤、乳腺炎癥和乳腺其他疾病的一大類疾病的總稱，以乳腺腫塊和乳腺疼痛為主要臨床表現(xiàn)。多數(shù)乳腺增生病經(jīng)過治療或身體自身調(diào)節(jié)可痊愈，少數(shù)有惡變可能，因此，治療乳腺增生病具有積極意義。乳腺增生病在中醫(yī)辨證分型上屬于氣滯血瘀證較多，除乳腺腫塊和乳腺疼痛外多伴有煩躁易怒、胸脅脹滿、月經(jīng)量少色暗等癥狀，丹龍片由蒺藜、橘葉、丹參、連翹等藥物組成，具有疏肝理氣、活血化瘀、散結(jié)通絡(luò)的功能，本臨床研究證實(shí)丹龍片能夠治療氣滯血瘀型乳腺增生病，消散腫塊，減輕疼痛，同時(shí)能夠改善胸脅脹滿、煩躁易怒、月經(jīng)量少色暗等癥狀，在臨床上具有可應(yīng)用性，增加了一種可供選擇的治療乳腺增生病的中成藥物。

表8 兩組各訪視時(shí)間月經(jīng)量少色暗及治療前后癥狀情況比較

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