何 捷 任 疆

浙江省紹興市人民醫(yī)院急診內(nèi)科，浙江紹興 312000

哮喘是呼吸系統(tǒng)常見病和多發(fā)病，具有病情反復(fù)發(fā)作、遷延難愈的臨床特點(diǎn)，嚴(yán)重威脅患者的健康[1]。哮喘的病因及發(fā)病機(jī)制發(fā)生機(jī)制十分復(fù)雜，迄今國內(nèi)外尚未完全研究清楚。近年來隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)哮喘的基本病理特征是慢性氣道炎癥和氣道重塑，這與氣道不可逆的氣流受限和肺功能受損密切相關(guān)[2]。而研究已證實(shí)基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）及其抑制劑（TIMPs），尤其是金屬蛋白酶-9（MMP-9）及其抑制劑-1（TIMP-1）在哮喘氣道重塑過程中發(fā)揮著及其重要的作用[3]。孟魯司特作為迄今已知最強(qiáng)白三烯受體拮抗劑，已廣泛應(yīng)用于哮喘的治療中，并取得了較好的臨床療效，但有關(guān)孟魯司特對(duì)哮喘患者血清MMP-9和TIMP-1的影響國內(nèi)外鮮有報(bào)道[4]。本研究觀察了孟魯司特對(duì)哮喘患者血清MMP-9及TIMP-1水平的影響，并進(jìn)行療效及安全性分析?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2011年7月～2012年8月在浙江省紹興市人民醫(yī)院（以下簡稱“我院”）呼吸科門診就診的急性發(fā)作期的哮喘患者80例。納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)會(huì)制定的哮喘的診斷指南標(biāo)準(zhǔn)[5]，并具有哮喘的典型癥狀及體征。排除標(biāo)準(zhǔn)：①治療前1個(gè)月使用過糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥物、支氣管擴(kuò)張劑和白三烯受體拮抗劑等藥物。②伴有其他呼吸系統(tǒng)疾病、重癥哮喘或哮喘發(fā)生嚴(yán)重的并發(fā)癥患者。③嚴(yán)重的心、肝、腦和腎等重要臟器疾病。采用隨機(jī)數(shù)字表將患者分為觀察組和對(duì)照組，每組40例。觀察組中男 23 例，女 17 例；年齡 15～79 歲，平均（37.2±5.1）歲；病程2～21 年，平均（9.8±2.1）年；哮喘程度：輕度 26 例，中度 14例。對(duì)照組中男24例，女16例；年齡15～77歲，平均（36.9±5.4）歲；病程 2～19 年，平均（9.7±2.0）年；哮喘程度：輕度 27例，中度13例。兩組患者在性別構(gòu)成、年齡分布、病程和哮喘程度等方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)院倫理委員會(huì)通過，兩組患者入組前均知情同意，并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

兩組患者均常規(guī)予以布地奈德霧化吸入、抗感染、解痙平喘等對(duì)癥支持治療。觀察組患者在此基礎(chǔ)治療上加用孟魯司特咀嚼片（商品名：順爾寧，杭州默沙東公司生產(chǎn)，規(guī)格：10 mg×5 片，批號(hào) 20110218）10 mg，1 次/d，口服，連用8周。兩組治療過程中出現(xiàn)哮喘復(fù)發(fā)者，可允許吸入短效β2受體激動(dòng)劑。觀察并比較兩組患者治療前后血清MMP-9、TIMP-1水平和MMP-9/TIMP-1比值的變化，并進(jìn)行療效及安全性分析。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 血清MMP-9和TIMP-1的測(cè)定 取晨起8AM空腹靜脈血3～5 mL，低溫離心后取血清，-20°C冰箱保存?zhèn)溆谩２捎妹嘎?lián)免疫吸附法（ELISA）測(cè)定血清MMP-9和TIMP-1水平。試劑盒由新疆寶信生物公司提供。

1.3.2 臨床療效評(píng)估[6]顯效：治療后患者的咳嗽、喘憋和氣促等癥狀及哮鳴音基本消失，肺功能基本恢復(fù)正常；有效：治療后患者的咳嗽、喘憋和氣促等癥狀較前有所好轉(zhuǎn)但仍有發(fā)作，哮鳴音較前明顯減少，肺功能較前明顯改善；無效：治療后患者的咳嗽、喘憋和氣促等癥狀較前無明顯好轉(zhuǎn)或加重，哮鳴音較前無明顯減少或增加，肺功能較前無明顯改善?？傆行蕿轱@效率和有效率之和。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料結(jié)果用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后血清MMP-9、TIMP-1水平和MMP-9/TIMP-1的變化

兩組患者治療前血清MMP-9、TIMP-1水平和MMP-9/TIMP-1比值比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療8周后，兩組患者血清MMP-9、TIMP-1水平和MMP-9/TIMP-1比值較前均有明顯下降 （觀察組治療前后比較t=4.19、3.31、2.87，均P＜0.01或?qū)φ战M治療前后比較t=2.41、2.27、2.12，均 P＜0.05），且觀察組下降的幅度均較對(duì)照組更明顯（t=2.41、2.31、2.17，均 P＜0.05）。見表1。

2.2 兩組患者治療后臨床效果比較

治療8周后，觀察組的臨床總有效率明顯高于對(duì)照組（χ2=6.65，P＜0.01）。見表2。

表1 兩組治療前后血清金屬蛋白酶-9、金屬蛋白酶抑制劑-1水平和金屬蛋白酶-9/金屬蛋白酶抑制劑-1的變化（±s）

表1 兩組治療前后血清金屬蛋白酶-9、金屬蛋白酶抑制劑-1水平和金屬蛋白酶-9/金屬蛋白酶抑制劑-1的變化（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與對(duì)照組治療后比較，▲P＜0.05

觀察組（n=40）治療前治療8周后對(duì)照組（n=40）治療前治療8周后347.25±63.32 158.72±32.46**▲350.25±71.62 227.64±35.73*221.22±87.60 137.24±41.27**▲219.22±87.60 168.71±43.65*1.57±0.41 1.15±0.32**▲1.59±0.38 1.34±0.31*組別 MMP-9（μg/L） TIMP-1（μg/L） MMP-9/TIMP-1

表2 兩組患者治療后臨床效果比較（例）

2.3 兩組治療過程中安全性分析

兩組患者治療過程中均未發(fā)生明顯的藥物不良反應(yīng)，治療前后復(fù)查肝腎功能無明顯異常改變。

3 討論

近年來研究證實(shí)氣道重塑是哮喘發(fā)病的基本發(fā)病理學(xué)特點(diǎn)，其中細(xì)胞外基質(zhì)在氣道壁的過多沉積是引起哮喘氣道重塑的主要原因，主要表現(xiàn)為氣道平滑肌增生、基底膜增厚及皮下纖維組織的活化和增殖、細(xì)胞外基質(zhì)在氣道壁的大量沉積等[7-10]。MMP-9是支氣管組織和血清中主要的MMPs，TIMP-1是MMP-9重要的抑制因子，而MMP-9/TIMP-1比值是細(xì)胞外基質(zhì)的降解和修復(fù)功能的調(diào)節(jié)紊亂的核心因素[12-13]。MMM-9是調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)降解的主要限速酶，主要通過鋅離子引導(dǎo)，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的降解，促使炎癥細(xì)胞穿過基底膜和細(xì)胞外基質(zhì)，參與氣道炎癥聚集和活化過程；同時(shí)MMP-9降解的基質(zhì)片段具有對(duì)炎癥細(xì)胞的趨化作用，促進(jìn)炎癥的進(jìn)一步發(fā)展；MMP-9還可促進(jìn)皮下纖維組織的活化和增殖、破壞正常的肺泡結(jié)構(gòu)，使基底膜增厚，參與氣道重塑過程[13-15]。TIMP-1是MMP-9天然的特異性抑制劑，可與酶原型MMP-9發(fā)生非共價(jià)結(jié)合，從而阻止酶原型MMP-9轉(zhuǎn)變?yōu)榛罨蚆MP-9，減少M(fèi)MP-9降解基底膜時(shí)在內(nèi)皮和上皮細(xì)胞基底膜上打孔，從而阻止炎性細(xì)胞穿越基底膜和細(xì)胞外基質(zhì)，引起基質(zhì)沉積，導(dǎo)致氣道結(jié)構(gòu)發(fā)生重塑，同時(shí)TIMP-1還具有抑制細(xì)胞生長因子樣作用，抑制成纖維細(xì)胞增生及膠原合成，使細(xì)胞外基質(zhì)沉積并抑制其降解，在正常細(xì)胞外基質(zhì)修復(fù)中起著極其重要的作用[15-16]。正常氣道中MMP-9/TIMP-1比值維持動(dòng)態(tài)平衡，使細(xì)胞外基質(zhì)的降解和修復(fù)處于平衡狀態(tài)，一旦此平衡打破可發(fā)生氣道重塑，出現(xiàn)哮喘病理狀態(tài)[17]。MMP-9/TIMP-1水平失衡可能是哮喘患者慢性氣道炎癥、氣道高反應(yīng)性和氣道重塑的重要標(biāo)志。因此，調(diào)節(jié)支氣管組織和血清MMP-9/TIMP-1比值平衡，抑制氣道重塑是目前治療哮喘的一種新途徑[18-20]。

孟魯司特是一種臨床常用的白三烯受體拮抗劑，可競(jìng)爭性地拮抗并阻斷白三烯與白三烯受體的結(jié)合，抑制哮喘氣道炎癥因子的釋放，降低氣道的局部炎性反應(yīng)的程度，降低氣道敏感性和高反應(yīng)性，擴(kuò)張呼吸道，抑制氣道重塑過程，達(dá)到預(yù)防和治療哮喘目的[21]。王建英等[22]研究發(fā)現(xiàn)孟魯司特治療哮喘具有較好的療效及安全性，能明顯改善患者的臨床癥狀及體征，加快病情緩解與好轉(zhuǎn)，作用機(jī)制可能與其能抑制體內(nèi)炎癥細(xì)胞因子的水平及抑制氣道重塑密切相關(guān)。喬紅梅等[23]通過研究發(fā)現(xiàn)白三烯受體拮抗劑孟魯司特能通過調(diào)節(jié)MMP-9及TIMP-1表達(dá)水平，達(dá)到抑制氣道重塑作用。本研究發(fā)現(xiàn)治療8周后，觀察組患者血清MMP-9、TIMP-1水平和MMP-9/TIMP-1比值下降的幅度均較對(duì)照組更明顯，觀察組的臨床總有效率明顯高于對(duì)照組，兩組患者治療過程中均未發(fā)生明顯的藥物不良反應(yīng)。表明孟魯司特治療哮喘具有較好的臨床療效，安全性較高，作用機(jī)制與下調(diào)MMP-9、TIMP-1水平和MMP-9/TIMP-1比值有關(guān)。筆者推測(cè)由于MMP-9、TIMP-1與哮喘有關(guān)炎癥細(xì)胞的遷延、激活及跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)密切相關(guān)，孟魯司特能明顯減少哮喘有關(guān)炎癥細(xì)胞在氣道黏膜組織的浸潤，因此可通過減少分泌MMP-9、TIMP-1炎癥細(xì)胞的數(shù)量從而降低血清 MMP-9、TIMP-1水平和 MMP-9/TIMP-1比值，糾正調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)的降解和修復(fù)功能，減少基底膜的降解，抑制氣道重塑過程[24]。

總之，孟魯司特治療哮喘具有較好的臨床療效，安全性較高，作用機(jī)制與下調(diào)MMP-9、TIMP-1水平和MMP-9/TIMP-1比值、糾正患者細(xì)胞外基質(zhì)的降解和修復(fù)功能的調(diào)節(jié)紊亂、抑制氣道重塑過程密切有關(guān)。

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