蔣志濱， 于蓓蓓， 華浩明， 渠景連， 楊星君

(南京中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，江蘇南京210046)

子宮肌瘤是女性生殖器官最常見的良性腫瘤，多發(fā)于30～50歲婦女，發(fā)病率為20% ～30% ，占女性生殖器官良性腫瘤的52%［1］。本實(shí)驗(yàn)分析了39篇桂枝茯苓膠囊單一或配伍米非司酮對比米非司酮治療子宮肌瘤臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)相關(guān)報(bào)道，使用Meta分析法對符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行了薈萃分析，具體過程和結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 以主題桂枝茯苓膠囊并且包含子宮肌瘤為內(nèi)容檢索條件，檢索控制條件不限，對中國知網(wǎng) (CNKI，1979年1月—2012年1月)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫 (1979年1月—2012年1月)、維普數(shù)據(jù)庫 (1989年1月—2012年1月)進(jìn)行精確檢索，并向藥企 (江蘇康緣股份有限公司)索取資料。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 患者年齡不限，經(jīng)過明確的B超或婦科檢查判斷為子宮肌瘤者;文章內(nèi)容為桂枝茯苓膠囊治療子宮肌瘤的研究;研究以桂枝茯苓膠囊+米非司酮為干預(yù)措施，米非司酮為對照組;研究指標(biāo)應(yīng)包括B超下子宮肌瘤體積與血清激素水平:血清促卵泡素 (Follicle-Stimulating Hormone，F(xiàn)SH)、黃體生成素 (Luteinizing Hormone，LH)、雌二醇(Estradiol，E2)、孕激素(Progesterone，P)。

同時(shí)符合以上四點(diǎn)予以納入。

1.3 資料提取 首先，由兩位小組成員獨(dú)立進(jìn)行資料納入。通過閱讀文題及摘要排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究，對可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究閱讀全文進(jìn)行判斷。兩人交叉核對納入結(jié)果，對于有分歧的研究交由第三位成員討論決定是否納入。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.1軟件進(jìn)行Meta分析。首先對各研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)以P＜0.05為檢驗(yàn)水準(zhǔn)。當(dāng)各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性時(shí)采用固定效應(yīng)模型;如各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性時(shí)盡可能找出異質(zhì)性的來源;如不存在臨床或方法學(xué)異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。連續(xù)變量采用加權(quán)均數(shù)差 (Weighted Mean Difference，WMD)或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差 (Standard Mean Difference，SMD)，分類變量采用相對危險(xiǎn)度 (Risk Ratio，RR)，兩者效應(yīng)量均用95%置信區(qū)間(Confidence Interval，CI)表示，P≤0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。如果研究間存在明顯的臨床異質(zhì)性，只對其進(jìn)行描述性分析。必要時(shí)，采用敏感性分析檢驗(yàn)結(jié)果的穩(wěn)定性［2］。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果 按檢索策略，共查到相關(guān)文獻(xiàn)211篇。資料提取后最終納入10個(gè)隨機(jī)對照試驗(yàn)，共1036例患者。具體文獻(xiàn)篩選各流程結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig.1 Literature screening flow schem e

2.2 納入研究的概況 納入研究的基本特征見表1。風(fēng)險(xiǎn)偏倚分析方面10篇文獻(xiàn)中只有1篇文獻(xiàn)［10］明確采用隨機(jī)數(shù)字法，未提及隨機(jī)分配文獻(xiàn)1篇［9］，其余8篇均僅提及隨機(jī)字樣;所有的文獻(xiàn)均未提及分配隱藏和盲法的使用，具體偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖見圖2。

表1 納入研究的基本特征Tab.1 Basic characteristics of eligible data

圖2 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)Fig.2 Bias risk for eligib le literature

2.3 B超下子宮肌瘤體積差 共納入2個(gè)劑量組，合計(jì)試驗(yàn) 7 個(gè)［4-8，10，11］，采用治療后的試驗(yàn)組和對照組的均值之差作為合并效應(yīng)值，其中肌瘤體積要求不大于8 cm3。由于異質(zhì)性檢驗(yàn)P＞0.5，故采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)值。見圖3。

Meta分析結(jié)果 ［WMD=－1.08，95%CI(－1.26，－0.90)］表明:經(jīng)桂枝茯苓膠囊+米非司酮治療后，肌瘤體積比單純用米非司酮縮小了1.08 cm3，95%CI的上、下限均小于0，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，試驗(yàn)組優(yōu)于對照組。

2.4 血清激素水平 共納入3個(gè)劑量組，合計(jì)試驗(yàn) 8 個(gè)［3，4，6-9，11-12］。采用各指標(biāo)治療后的試驗(yàn)組和對照組的均值之差作為合并效應(yīng)值。由于異質(zhì)性檢驗(yàn)P＜0.05，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)值。見圖4～7。

Meta分析結(jié)果 ［FSH:WMD=－0.95，95%CI(－2.56，0.66);LH:WMD= －0.92，95%CI(－2.45，0.61);E2:WMD= －6.26，95%CI(－11.21， －1.3);P:WMD= －0.61，95%CI(－1.68，0.47)］表明:試驗(yàn)組對比對照組在FSH、LH、P 3個(gè)指標(biāo)方面均微小下降，但研究結(jié)果無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;在指標(biāo)E2方面評價(jià)下降了6.26 pmol/L，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.5 遠(yuǎn)期療效及不良反應(yīng) 其中有5篇研究文獻(xiàn)［3-7］報(bào)道了隨訪結(jié)果，均說明治療組遠(yuǎn)期療效優(yōu)于對照組;另有4篇研究文獻(xiàn)［4-6，9］報(bào)道了不良反應(yīng)發(fā)生情況，治療組和對照組均僅有少數(shù)患者在服藥早期出現(xiàn)輕微的潮熱、惡心、乏力等癥狀，在繼服或停服后消失，未見肝腎功能損害等其他嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3 討論

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究普遍認(rèn)為，子宮肌瘤是雌激素(E)、孕激素 (P)依賴性腫瘤。以往主要采取手術(shù)治療，近年來學(xué)者們對其病因?qū)W進(jìn)行研究，現(xiàn)已提出藥物治療手段，尤其適用于圍絕經(jīng)期有癥狀子宮肌瘤患者的保守治療和生育期婦女的術(shù)前準(zhǔn)備［13］。西藥在治療子宮肌瘤方面主要以激素類藥物為主，其中米非司酮通過競爭性抑制P和非競爭性抗E作用，對縮小患者肌瘤體積療效顯著，且副作用較少。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為子宮肌瘤屬于“癥瘕”范疇，認(rèn)為情志抑郁、內(nèi)傷飲食、氣滯寒凝、瘀血痰濕內(nèi)結(jié)為病因病機(jī)，因此，臨床常以行氣活血、散寒化痰、軟堅(jiān)消結(jié)為法，給予辨證施治。因本病服藥治療的療程較長，一般1個(gè)療程需3個(gè)月，故臨床時(shí)運(yùn)用中成藥，患者的依從性較高。桂枝茯苓膠囊就是中醫(yī)常用的治療子宮肌瘤的中成藥。該方組成即漢代張仲景《金匱要略·婦人妊娠病脈病》之桂枝茯苓丸，由江蘇康緣股份有限公司采用現(xiàn)代工藝將丸劑改成膠囊劑。

圖3 桂枝茯苓膠囊+米非司酮治療子宮肌瘤體積縮小的7個(gè)臨床試驗(yàn)的Meta分析結(jié)果Fig.3 Meta-analysis results for 7 clinical trials of reduced hysterom yoma by Guizhi Fu ling Capsu le and M ifep ristone

圖4 桂枝茯苓膠囊+米非司酮治療子宮肌瘤對FSH影響的8個(gè)臨床試驗(yàn)的Meta分析結(jié)果Fig.4 Meta-analysis results for 8 clinical trials of hysteromyoma affected FSH by Guizhi Fuling Capsule and M ifepristone

圖5 桂枝茯苓膠囊+米非司酮治療子宮肌瘤對LH影響的8個(gè)臨床試驗(yàn)的Meta分析結(jié)果Fig.5 Meta-analysis results for 8 clinical trials of hysteromyoma affected LH by Guizhi Fuling Capsule and M ifepristone

圖6 桂枝茯苓膠囊+米非司酮治療子宮肌瘤對E2影響的8個(gè)臨床試驗(yàn)的Meta分析結(jié)果Fig.6 Meta-analysis resu lts of 8 clinical trials for hysterom yoma affected E2 by Guizhi Fuling Capsule and M ifepristone

圖7 桂枝茯苓膠囊+米非司酮治療子宮肌瘤對P影響的8個(gè)臨床試驗(yàn)的Meta分析結(jié)果Fig.7 Meta-analysis results of 8 clinical trials for hysterom yoma affected P by Guizhi Fuling Capsule

據(jù)本研究2.3項(xiàng)、2.4項(xiàng)中的Meta分析結(jié)果可得出結(jié)論如下:肌瘤體積WMD=－1.08(＜0)，95%CI小于0且包含－1.08，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，故認(rèn)為聯(lián)合用藥能夠更有效地縮小子宮肌瘤體積;E2指標(biāo)的WMD=－6.26(＜0)，95%CI小于0且包含－6.26，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，故認(rèn)為聯(lián)合用藥能夠更有效的降低E2水平;指標(biāo)FSH、LH、P的WMD雖都小于0，但由于95%CI均不小于0，故無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。綜上所述，可以認(rèn)為桂枝茯苓膠囊聯(lián)合米非司酮是目前臨床上藥物保守治療子宮肌瘤，縮小肌瘤體積，降低機(jī)體E2水平的有效組合。另宋氏等曾就桂枝茯苓膠囊與西藥治療子宮肌瘤的療效進(jìn)行過系統(tǒng)評價(jià)［2］。本研究相比宋氏等的報(bào)道，有以下方法上的不同:本研究固定了比較對象，且僅對符合要求的兩篇及兩篇以上的研究文獻(xiàn)進(jìn)行合并分析;在用藥劑量也進(jìn)行了分組研究;在選擇合并效應(yīng)值方面并沒有簡單的使用治療前后均值及標(biāo)準(zhǔn)差的差值作為合并效應(yīng)，而是在治療前兩組基線對齊的基礎(chǔ)上，直接采用治療后兩組的均值的差值作為合并效應(yīng)值。最后，本研究尚有不足之處，如文獻(xiàn)質(zhì)量不高、各隨機(jī)對照試驗(yàn)未使用分配隱藏和盲法。希望今后發(fā)表的中成藥相關(guān)隨機(jī)臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)報(bào)道能在這些方面逐步完善，為循證醫(yī)學(xué)提供更加可靠的臨床證據(jù)。

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