謝琴 龔傳鵬謝俊范芳曾紅玲劉連忠王文勝

兒童及青少年雙相障礙是一種嚴重的慢性復發(fā)性精神疾病，嚴重影響兒童及青少年的成長、學業(yè)和家庭功能，以及同伴關系。目前僅有鋰鹽得到美國食品藥品管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)批準用于治療12歲以上兒童及青少年雙相障礙，但是僅有40%兒童青少年患者單一使用鋰鹽有效[1]，其他患者往往需與非典型抗精神病藥聯(lián)合治療提高療效。齊拉西酮已被歐洲批準用于10～17歲青少年雙相Ⅰ型障礙的躁狂或混合性發(fā)作患者[2]，國內(nèi)尚未有關于齊拉西酮治療青少年雙相障礙躁狂發(fā)作的報道。故本研究通過開放性隨機對照試驗，探討齊拉西酮聯(lián)合鋰鹽治療兒童青少年首發(fā)雙相Ⅰ型障礙躁狂發(fā)作的臨床療效及安全性。

1 對象與方法

1.1 研究對象 為來自于2011年9月至2012年12月武漢市精神衛(wèi)生中心兒童門診和住院的患者。納入標準：①符合《美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊第四版》(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-Ⅳ，DSM-Ⅳ)雙相Ⅰ型障礙躁狂發(fā)作的診斷標準，由副主任醫(yī)師以上職稱的兒童精神科醫(yī)師確診；②性別不限；③年齡≤18歲；④首次躁狂發(fā)作；⑤獲得患者本人或監(jiān)護人的知情同意；⑥入選時Young躁狂量表(Young mania rating scale，YMRS)評分≥20分。排除標準：①患有嚴重軀體疾病者；②對實驗依從性差或?qū)ρ芯克幬镞^敏者。共收集56例患者，按隨機數(shù)字表法分為研究組(齊拉西酮合并碳酸鋰治療)與對照組(單用碳酸鋰治療)。研究組28例，男18例，女10例，年齡11～17歲，平均(14.04±1.73)歲。對照組28例，但因有2例未能完成基線資料收集，故實際納入26例，男15例，女11例，年齡12～18歲，平均(14.65±1.70)歲。2組患者的年齡(t=-1.32，P＞0.05)、性別構成(χ2=0.25，P＞0.05)差異均無統(tǒng)計學意義。

本研究得到本醫(yī)院倫理委員會的同意。

1.2 研究方法

1.2.1 治療方案 研究組口服齊拉西酮和碳酸鋰治療，齊拉西酮起始劑量20mg/d，根據(jù)療效及不良反應調(diào)整劑量，最大日量為80～160mg/d，平均為(112.10±20.50)mg/d。2組均口服碳酸鋰治療，起始劑量為0.25g/d，酌情調(diào)整劑量，最大劑量不超過1.5g/d，研究組平均劑量為(0.94±0.11)g/d，對照組平均劑量為(1.25±0.17)g/d，同時監(jiān)測血鋰濃度，血鋰濃度穩(wěn)定在0.6～1.2mmol/L。出現(xiàn)錐體外系副反應者，加用鹽酸苯海索2～4mg/d。失眠可給予苯二氮 類對癥處理。治療期間不聯(lián)用其他抗精神病藥和其他心境穩(wěn)定劑。共治療8周。

1.2.2 療效及副反應評定 采用Young躁狂量表(Young mania rating scale，YMRS)、臨床總體印象疾病嚴重度量表——雙相障礙版(clinical global impression-Bp，CGI-s-BP)、副反應量表(treatment emergent symptom scale，TESS)于治療前、治療第2周、第4周、第8周末評定患者療效及不良反應。從基線到終點的YMRS總分減分率≥50%，即判定為有效；YMRS總分減分率＜50%，即判定為未愈或無效；終點的YMRS總分下降至≤12分，即判定為痊愈。同時在治療前和治療第2周、第4周、第8周末進行血、尿常規(guī)、血生化和心電圖檢查。參與量表評定的7位兒童精神科醫(yī)生在評估前均進行測評量表的培訓，對于量表評估的一致性良好，組內(nèi)相關系數(shù)ICC值為0.81～0.84。

1.3 統(tǒng)計學方法 數(shù)據(jù)采用SPSS19.0進行統(tǒng)計分析，比較2組各時點的YMRS及CGI-s-BP總分采用重復測量資料的方差分析；2組療效和不良反應的比較采用χ2檢驗。檢驗水準α為0.05。

2 結果

2.1 研究組和對照組YMRS及CGI-s-BP總分經(jīng)8周治療，YMRS評分經(jīng)重復測量資料的方差分析表明，時間效應有統(tǒng)計學意義(F=56.54，P＜0.01)，組間效應有統(tǒng)計學意義(F=9.71，P＜0.01)，交互效應無統(tǒng)計學意義(F=2.39，P＞0.05)。合并2組數(shù)據(jù)后比較各時點差異，第2周(P＜0.01)、第4周(P＜0.01)、第8周(P＜0.01)分別與基線比較均有統(tǒng)計學差異，第4周與第2周比較有統(tǒng)計學差異(P＜0.01)，第8周與第4周比較有統(tǒng)計學差異(P＜0.01)。

經(jīng)8周治療，CGI-s-BP評分的時間效應有統(tǒng)計學意義(F=30.95，P＜0.01)，組間效應無統(tǒng)計學意義(F=1.65，P＞0.05)，交互效應無統(tǒng)計學意義(F=1.47，P＞0.05)。合并2組數(shù)據(jù)后比較各時點差異，第2周(P＜0.01)、第4周(P＜0.01)、第8周(P＜0.01)分別與基線比較均有統(tǒng)計學差異。第4周與第2周比較有統(tǒng)計學差異(P＜0.01)，第8周與第4周比較有統(tǒng)計學差異(P＜0.01)。

2.2 研究組和對照組療效 治療8周后研究組有效率為85.7%(24/28)，其中痊愈14例，有效10例；對照組有效率為88.4%(23/26)，其中痊愈12例，有效11例。2組療效構成比的差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.27，P＞0.05)。

2.3 不良反應 研究組28例患者中發(fā)生的不良反應有：靜坐不能2例，心電圖異常2例(T波改變1例，竇性心動過速1例)，嗜睡1例，乏力1例，口干1例，便秘1例；對照組26例患者中發(fā)生的不良反應有：口干2例，食欲減退3例，便秘2例。實驗室檢查方面，2組血、尿常規(guī)和血生化等檢查均未見異常結果。2組不良反應的發(fā)生率為研究組28.5%(8/28)，對照組26.9%(7/26)，2組差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.03，P＞0.05)。

3 討論

目前兒童及青少年雙相障礙的治療以藥物治療為主，輔以心理干預治療。鋰鹽是治療兒童青少年雙相Ⅰ型障礙急性躁狂和維持治療的首選藥物，但對兒童的治療窗狹窄，需密切監(jiān)測血鋰濃度，且起效較慢，需持續(xù)用藥2～3周才能顯效[3]。有研究表明非典型抗精神病藥不僅有較好的抗躁狂效果，且起效迅速[4]。Bowden[5]研究提示對于雙相障礙的治療，輔助使用齊拉西酮較單一使用心境穩(wěn)定劑能更好地提高療效。

表1 研究組和對照組YMRS和CGI-s-BP評分(x±s)

本研究對齊拉西酮和碳酸鋰聯(lián)合治療兒童青少年首發(fā)雙相Ⅰ型障礙躁狂發(fā)作的臨床療效及安全性進行觀察，并與碳酸鋰單藥作對比。結果顯示，治療8周后兩組總體療效相當，齊拉西酮聯(lián)合碳酸鋰組有效率為85.7%，與單用碳酸鋰組的有效率(88.4%)相近，兩組療效構成比無統(tǒng)計學差異(χ2=1.56，P＞0.05)。從YMRS評分看，兩組各觀察時點YMRS評分與基線顯著降低，合并兩組數(shù)據(jù)后YMRS評分在3個時間點均較基線顯著降低，并且第8周比第4周，第4周比第2周更顯著，說明兩組均能有效控制躁狂癥狀，并且隨著治療時間的延長，療效逐漸增加；從CGI-s-BP評分改善情況看，兩治療組各觀察時點CGI-s-BP評分均較基線顯著降低，合并兩組數(shù)據(jù)后CGI-s-BP評分在3個時間點均較基線顯著降低，并且第8周比第4周，第4周比第2周更顯著，也說明兩組均可有效改善臨床總體印象，并且隨著治療時間的延長，療效逐漸增加。

有研究表明齊拉西酮最常見的不良反應為嗜睡、靜坐不能、頭痛等，同時能阻斷鉀離子流并延長心室復極時間，導致QT間期延長、尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速(torsades de pointes，TDP)等[6-7]，本研究中研究組的不良反應并沒有因聯(lián)合用藥而顯著增加，也沒有出現(xiàn)嚴重的不良反應。研究組出現(xiàn)2例心電圖的輕度異常，尚沒有發(fā)現(xiàn)Q-T間期延長，國外Biederman等[8]有關齊拉西酮單藥治療21例青少年躁狂患者的開放性8周前瞻性研究結果示，齊拉西酮治療8周后患者Q-T間期值無延長，本文所述研究與此結果一致。國內(nèi)楊小波等[9]報道齊拉西酮影響Q-T間期的延長與其他非典型抗精神病藥相比沒有統(tǒng)計學差異，并指出其雖可延長Q-T間期但并不誘發(fā)TDP。因該藥的藥理作用可能會導致心律失常，故在使用前應詳細了解患者有無心臟病史，避免與其他有延長Q-T間期傾向的藥物聯(lián)合使用，并且注意監(jiān)測心電圖。對于齊拉西酮聯(lián)合碳酸鋰使用對心電圖的影響還有待擴大樣本和延長研究時間進行研究。同時，在實驗室檢查方面，兩組在血、尿常規(guī)、血生化等檢查均未見異常結果，說明齊拉西酮聯(lián)合碳酸鋰用藥具有良好的安全性。

本研究結果顯示，在觀察的最后時點即治療8周并未顯示出聯(lián)合治療明顯的療效差異，可能原因在于：①樣本量偏??；②雖然量表評定已嚴格按照評定標準進行，但兩組評定量表的醫(yī)師不同，可能存有一定的主觀偏倚，并且評分量表人員沒采用與入選病例分組時的醫(yī)師為相同的一組醫(yī)師，也是產(chǎn)生評價偏倚的一個因素。國外報道齊拉西酮聯(lián)用較單用鋰鹽能更早改善青少年雙相障礙急性躁狂的癥狀[10]，但本研究結果顯示與碳酸鋰單藥組比較，齊拉西酮和碳酸鋰聯(lián)合用藥組并未能加快起效，結論并不一致，分析原因除與上述因素有關外，與一些患者因疾病嚴重程度、對藥物的耐受程度不同而使得齊拉西酮藥物劑量滴定速度快慢不一，最終導致藥物療效不能充分快速發(fā)揮也有很大關系。

本研究為齊拉西酮和碳酸鋰兩藥聯(lián)合治療青少年雙相Ⅰ型障礙躁狂發(fā)作進行了有益的臨床探索，為今后擴大研究作了可靠的鋪墊和準備。本研究的局限在于樣本量偏小，研究時間偏短，僅對躁狂發(fā)作進行研究，對于抑郁的預防，以及長期維持治療和預防復發(fā)的療效和安全性，有待后續(xù)研究進一步擴大樣本量和延長觀察時間。

[1]Kowatch RA,Suppes T,Carmody TJ,et al.Effect size of lithium,divalproex sodium,and carbamazepine in children and adolescents with bipolar disorder[J].J Am A cad Child Adolesc Psychiatry,2000,39(6)：713-720.

[2]黃繼忠,江開達,司天梅,等.齊拉西酮治療精神分裂癥臨床應用指導建議[J].中國新藥與臨床雜志,2011,30(9)：641-649.

[3]汪春運.兒童和青少年雙相Ⅰ型躁狂的治療[J].臨床心身疾病雜志,2008,14(1)：92-94.

[4]沙莎,張鴻燕.典型抗精神病藥物在雙相障礙治療中的應用[J].中國新藥雜志,2008,17(1)：5-10.

[5]Bowden CL.The role of ziprasidone in adjunctive use with lithium or valproate in maintenance treatment of bipolar disorder[J].Neuropsychiatr Dis Treat,2011,7：87-92.

[6]Ray WA,Chung CP,Murray KT,et al.Atypical antipsychotic drugs and the risk of sudden cardiac death[J].N Engl J Med,2009,360(3)：225-235.

[7]Elbe D,Carandang CG.Focus on ziprasidone：a review of its use in child and adolescent psychiatry[J].J Can Acad Child Adolesc Psychiatry,2008,17(4)：220-229.

[8]Biederman J,Mick E,Spencer T,et al.A prospective open-label treatment trial of ziprasidone monotherapy in children and adolescents with bipolar disorder[J].Bipolar Disord,2007,9(8)：888-894.

[9]楊小波,袁祖貽,趙朝,等.4種非經(jīng)典抗精神病藥對精神分裂癥患者心電圖校正QT間期的影響[J].中國神經(jīng)精神疾病雜志,2012,38(9)：544-547.

[10]DelBello MP,Findling RL,Wang PP,et al.Efficacy and safety of ziprasidone in pediatric bipolar disorder[R].Washington DC：55thAnnual Convention and Scientific Program of the Society of Biological Psychiatry,2008.