解 海，陳希堯，王尚芝，韓生華，劉 文，郝校飛

（1.山西大同大學化學與環(huán)境工程學院，山西大同037009；2.上海市計量測試技術(shù)研究院，上海201203）

3，5，6，8-四氫-噻喃并[4′，3′：4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮衍生物的合成及其性質(zhì)研究

解 海1，陳希堯2，王尚芝1，韓生華1，劉 文1，郝校飛1

（1.山西大同大學化學與環(huán)境工程學院，山西大同037009；2.上海市計量測試技術(shù)研究院，上海201203）

鄰氨基噻酚甲酸乙酯1，與三苯基膦、六氯乙烷在三乙胺催化作用下發(fā)生反應(yīng)，以95％的產(chǎn)率得到膦亞胺2，膦亞胺2與芳基異氰酸酯發(fā)生氮雜-Wittig反應(yīng)，生成碳二亞胺3，再與仲胺作用得到中間體4，而后在醇鈉的催化下關(guān)環(huán)制得3，5，6，8-四氫-噻喃并[4′，3′：4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮衍生物5，產(chǎn)率為67％～87％。

噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮；氮雜Wittig反應(yīng)；碳二亞胺

含有噻吩嘧啶酮結(jié)構(gòu)框架的稠雜環(huán)化合物具有廣譜的生物活性，大量文獻報道該類化合物表現(xiàn)為良好的抗病毒[1]、抗菌[2]、抗驚厥[3]、抗組胺[4]、抗瘧疾[5]等生物活性。盡管有大量文獻報道新型噻吩嘧啶酮衍生物，但噻喃并噻吩嘧啶酮類化合物卻很少報道。最近，aza-Wittig反應(yīng)被廣泛地應(yīng)用于新型含氮雜環(huán)化合物的合成，該反應(yīng)原料簡單易得、反應(yīng)條件溫和、反應(yīng)選擇性好，已成為一種高效合成氮雜環(huán)化合物的新方法[6]，本文主要采用aza-Wittig反應(yīng)來合成具有潛在生物活性的3，5，6，8-四氫-噻喃并[4′，3′：4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮衍生物。

根據(jù)文獻報道的合成方法[7]，應(yīng)用噻吡喃酮、氰乙酸乙酯、硫粉在嗎啡啉催化作用下可制得氨基酯1，1再與三苯基膦、六氯乙烷在弱堿三乙胺催化作用下，室溫即可順利得到膦亞胺中間體2。膦亞胺2與異氰酸酯反應(yīng)，得到的碳二亞胺3與仲胺反應(yīng)，生成類胍中間體4，4經(jīng)醇鈉催化關(guān)環(huán)，即得到噻吩并嘧啶酮5。該方法原料簡單易得、反應(yīng)條件溫和，實驗操作簡單，收率也較高，合成路線見圖1，化合物見表1。

表1 化合物5的制備

圖1 化合物5的制備

1 實驗

1.1 儀器及試劑

熔點用北京第三光學儀器廠生產(chǎn)的X-4型熔點儀測定，溫度計未經(jīng)校正；紅外使用Perkin-Elemer PE2983紅外光譜儀測定；1H NMR用Varian Mercury 600型600 MHz核磁共振儀測定，TMS為內(nèi)標；MS使用Finnigan Trace質(zhì)譜儀測定。元素分析使用Vario EL III元素分析儀測定。

所用試劑為化學純或分析純。

1.2 膦亞胺2的制備

在100mL的圓底燒瓶中，將氨基酯 （1，2.43 g，10 mmol），三苯基磷 （7.86 g，30 mmol）和六氯乙烷（7.11 g，30mmol）依次加入到50mL乙腈溶液中，在冰水浴條件下逐滴滴加三已胺 （3.03 g，60 mmol），室溫反應(yīng)30 min，將反應(yīng)液倒入水中，水溶液中立即析出大量黃色固體，過濾，用乙醇洗滌干燥，得中間體膦亞胺2的黃色固體4.77 g（收率95％，154~ 156℃）

1.3 3，5，6，8-四氫-噻喃并 [4′，3′：4，5]噻吩并

[2，3-d]嘧啶-4-酮5的制備

在0~5℃及干燥氮氣保護下，將芳基異氰酸酯（1.6mmol）逐滴滴加到膦亞胺2（0.75 g，1.5mmol）的二氯甲烷溶液（10 mL）中，在0~5℃ 攪拌反應(yīng)6~8 h，減壓脫去大部分溶劑，加入V乙醚∶V石油醚= 1∶2（25 mL）的混合溶劑，重結(jié)晶以除去三苯氧膦，過濾，濾液在減壓下脫去大部分溶劑即得碳二亞胺3。將所得碳二亞胺3溶于二氯甲烷（15mL）中，滴加仲胺 （6mmol），在室溫下攪拌反應(yīng)0.5 h，所得到的類胍中間體4無需進一步純化，可直接進行下一步操作。脫去所得類胍中間體4的溶劑，加入重新蒸餾過的絕對無水乙醇（10mL）和幾滴乙醇鈉的無水乙醇溶液 （1mol/L），在室溫下攪拌反應(yīng)5~6 h，減壓脫去大部分溶劑，殘余物以甲醇或二氯甲烷/石油醚重結(jié)晶，即得3，5，6，8-四氫-噻喃并[4′，3′：4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮衍生物5。

6a：3-phenyl-2-（4-morpholinyl）-3，5，6，8-tetrahydro-4H-thiopyrano[4′，3′：4，5]thieno[2，3-d] pyrimidin-4-one，產(chǎn)率85％，白色晶體，熔點243~ 245℃，IR（KBr）：1 683（C=O），1 551，1 493，1 420 cm-1。1HNMR（CDCl3，600 MHz）δ （ppm）：7.26~7.51（m，5H，Ar-H），3.79（s，2H，CH2），3.25（t，J=4.8 Hz，2H，CH2），2.92（t，J=4.8 Hz，2H，CH2），3.41 （t，4H，2OCH2），3.1（t，J=3 Hz，4H，2NCH2）.MS：m/z（％）= 385（100）[M+]，352（24），294（8），196（19），77（24）。

6b：2-diethylamino-3-phenyl-3，5，6，8-tetrahydro-4H-thiopyrano[4′，3′：4，5]thieno[2，3-d] pyrimidin-4-one，產(chǎn)率79％，黃色晶體，熔點 190~ 191℃，IR（KBr）：1 686（C=O），1 551，1 493，1 420 cm-1。1HNMR（CDCl3，600 MHz）δ（ppm）：7.27~7.49 （m，5H，Ar-H），3.78（s，2H，CH2），3.25（t，J=4.8 Hz，2H，CH2），2.91（t，J=5.1 Hz，2H，CH2），3.07（t，J=6.6 Hz，4H，2CH2），0.81（t，J=6.3 Hz，6H，2CH3）。MS：m/z （％）=371（100）[M+]，356（6），299（6），196（18），77（12）。

6c：2-（dipropylamino）-3-phenyl-3，5，6，8-tetrahydro-4H-thiopyrano[4′，3′：4，5]thieno[2，3-d] pyrimidin-4-one，產(chǎn)率85％，紅色晶體，熔點 133~ 134℃，IR（KBr）：1 675（C=O），1 551，1 493，1 421 cm-1。1H NMR（CDCl3，600 MHz）δ （ppm）：7.26~7.48（m，5H，Ar-H），3.78（s，2H，CH2），3.24（t，J=4.8 Hz，2H，CH2），2.91（t，J=7.8 Hz，2H，CH2），2.95（t，J=3.6 Hz，4H，2CH2），1.22~1.26（m，4H，2CH2），0.72（t，J=7.2 Hz，6H，2CH3）。MS：m/z（％）=399（100）[M+]，370 （15），357（28），91（5），77（9）。

6d：2-diipropylamino-3-phenyl-3，5，6，8-tetrahydro-4H-thiopyrano[4′，3′：4，5]thieno[2，3-d] pyrimidin-4-one，產(chǎn)率87％，黃色晶體，熔點 193~ 194℃，IR（KBr）：1679（C=O），1552，1 493，1420 cm-1。1H NMR（CDCl3，600MHz）δ（ppm）：7.23~7.47（m，5H，Ar-H），3.78（s，2H，CH2），3.24（t，J=4.8Hz，2H，CH2），2.90 （t，J=10.8 Hz，2H，CH2），3.49（t，J=6.6 Hz，2H，2CH），1.05（d，J=3.3Hz，12H，4CH3）。MS：m/z（％）=399（75） [M+]，356（100），342（15），100（20），77（9）。

6e：2-dicyclohexanylamino-3-phenyl-3，5，6，8-tetrahydro-4H-thiopyrano[4′，3′：4，5]thieno[2，3-d] pyrimidin-4-one，產(chǎn)率86％，黃色晶體，熔點 221~ 223℃，IR（KBr）：1 680（C=O），1 551，1 493，1 421 cm-1。1HNMR（CDCl3，600 MHz）δ （ppm）：7.36~7.45（m，5H，Ar-H），3.78（s，2H，CH2），3.24（t，J=4.8 Hz，2H，CH2），2.90（t，J=6 Hz，2H，CH2），1.04~1.08（m，6H，3CH2），3.01（t，J=2.4 Hz，2H，2NCH），1.32~1.34 （m，4H，2CH2），1.54~1.56 （m，J=4.8 Hz，4H，2CH2），1.71~1.73（m，8H，3CH2）。MS：m/z（％）=479 （55）[M+]，396（100），299（8），180（15），77（5）。

6f：2-di-n-propylamino-3-（4-chlorophenyl）-3，5，6，8-tetrahy-dro-4H-thiopyrano[4′，3′：4，5]thieno [2，3-d]pyrimidin-4-one，產(chǎn)率85％，紅褐色晶體，熔點174~176℃，IR （KBr）：1 678（C=O），1 596，1 551，1 420 cm-1。1HNMR（CDCl3，600 MHz）δ（ppm）：7.21~7.46（m，4H，Ar-H），3.78（s，2H，CH2），3.23（t，J =3.6 Hz，2H，CH2），2.91（t，J=5.4 Hz，2H，CH2），2.95（t，J=6.6 Hz，4H，2CH2），1.22~1.26 （m，4H，2CH2），0.75（t，J=7.2 Hz，6H，2CH3）。MS：m/z（％）= 433（100）[M+]，390（22），333（13），280（24），100（9）。

6g：2-diipropylamino-3-（4-chlorophenyl）-3，5，6，8-tetrahy-dro-4H-thiopyrano[4′，3′：4，5]thieno[2，3-d]pyrimidin-4-one，產(chǎn)率76％，紅褐色晶體，熔點240~242℃，IR（KBr）：1 678（C=O），1 596，1 493，1 420 cm-1。1HNMR（CDCl3，600 MHz）δ（ppm）：7.18~ 7.45（m，4H，Ar-H），3.78（s，2H，CH2），3.23（t，J=4.8 Hz，2H，CH2），2.91（t，J=10.8 Hz，2H，CH2），3.47（t，J=6.6 Hz，2H，2CH），1.07~1.08 （m，12H，4CH3）。MS：m/z（％）=433（63）[M+]，390（100），333（18），122（4），100（21）。

6h：2-dicyclohexanylamino-3-（4-chlorophenyl）-3，5，6，8-tetrahydro-4H-thiopyrano[4′，3′：4，5] thieno[2，3-d]pyrimidin-4-one，產(chǎn)率81％，黃色晶體，熔點 221~223℃，IR（KBr）：1 684（C=O），1 551，1 491，1 420 cm-1。1HNMR（CDCl3，600 MHz）δ （ppm）：7.22~7.47（m，4H，Ar-H），3.80（s，2H，CH2），3.24（t，J=2.1 Hz，2H，CH2），2.92（t，J=5.4 Hz，2H，CH2），1.08~1.09（m，J=3.6 Hz，6H，3CH2），3.01（t，J=2.4 Hz，2H，2NCH），1.39~1.41（m，4H，2CH2），1.56~1.59 （m，4H，2CH2），1.73~1.76 （m，8H，3CH2）。MS：m/z（％）=513（29）[M+]，430（91），180 （21），98（14），83（43）。

6i：2-di-n-butylamino-3-（4-chlorophenyl）-3，5，6，8-tetrahy-dro-4H-thiopyrano[4′，3′：4，5]thieno[2，3-d]pyrimidin-4-one，產(chǎn)率67％，紅褐色晶體，熔點190~191℃，IR（KBr）：1 684（C=O），1 551，1 492，1 420 cm-1。1HNMR（CDCl3，600MHz）δ（ppm）：7.20~ 7.50（m，4H，Ar-H），3.78（s，2H，CH2），3.08（t，J=6.9 Hz，2H，CH2），2.97（t，J=7.5 Hz，2H，CH2），2.91（t，J =5.4 Hz，2H，CH2）3.24（t，J=13.5 Hz，2H，CH2），1.11~1.26（m，4H，2CH2）.0.82~0.89（m，4H，2CH2），0.74（t，J=6.9 Hz，6H，CH3）。MS：m/z（％）=461 （100）[M+]，404（26），333（15），128（9），57（13）。

2 結(jié)果與討論

2.1 反應(yīng)條件

制備本文的膦亞胺2，滴加三乙胺時要控制滴加速度，以免反應(yīng)體系大量放熱，反應(yīng)體系升溫變黑，在反應(yīng)起始最好使用冰水浴。而且膦亞胺對水和空氣不是很穩(wěn)定，在去除三乙胺鹽酸鹽的后處理過程中，盡可能避免水洗時間過長，用無水乙醇洗滌膦亞胺2應(yīng)盡量少用乙醇，避免收率過低。膦亞胺2應(yīng)保存在真空干燥器中。由于碳二亞胺極易發(fā)生聚合或水解，因此制備碳二亞胺3時反應(yīng)不宜在過高的溫度下進行，以0~5℃ 為佳。同時，此反應(yīng)需要通氮氣保護，否則會發(fā)現(xiàn)溶液顏色變得更深，副反應(yīng)變多，產(chǎn)率大幅降低。

2.2 3，5，6，8-四氫-噻喃并[4′，3′：4，5]噻吩并

[2，3-d]嘧啶-4-酮5的波譜特征

在產(chǎn)物5的IR光譜譜圖中分析看，嘧啶酮環(huán)的C＝O的強伸縮振動峰出現(xiàn)在1 675～1 684 cm－1左右。在1HNMR譜圖中，苯環(huán)-H的單吸收峰出現(xiàn)在7.2~7.5，與其他的吸收峰能較好的區(qū)分；與噻吩環(huán)相連的硫雜環(huán)己烷的SCH2氫的δ在3.8左右，為一很清楚的單峰；硫雜環(huán)己烷剩余的2個CH2的δ在2.91和3.25左右，一般受鄰位CH2的偶合裂分，表現(xiàn)出三重峰。從其MS數(shù)據(jù)可以看出所有的化合物都有較強的分子離子峰，其主要斷裂大多出現(xiàn)在嘧啶酮環(huán)及其支鏈上。這些特征都證實了化合物5的分子結(jié)構(gòu)是正確的。

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〔責任編輯 楊德兵〕

Synthesis and Properties of 3，5，6，8－Tetrahydro－4H－thiopyrano［4′，3′：4，5］thieno［2，3－d］pyrim idin－4－ones

XIE Hai1，CHEN Xi－yao2，WANG Shang－zhi1，HAN Sheng－h(huán)ua1，LIUWen1，HAO Xiao－fei1
（1.School of Chemical＆Environmental Engineering，ShanxiDatong University，Datong Shanxi，037009；（2.Shanghai Institute ofMeasurementand Testing Technology，Shanghai，201203）

Ethyl 2－amino－4，7－dihydro－5H－thieno［2，3－c］thiopyran－3－carboxylate 1，reacted with triphenyl－phosphine，hexachloroethane and triethylamine，iminophosphorane 2 is obtained in 95％yield.Further aza－Wittig reactions of iminophosphorane 2 with aromatic isocyanates gave the carbodiimides 3，which were reacted with secondary amines to give 2－dialkylamino－3，5，6，8－tetrahydro－4H－thiopyrano［4′，3′：4，5］thieno［2，3－d］pyrimidin－4－ones 5 in the presence of catalytic amounts of EtONa in 67％～87％yields.

thieno［2，3－d］pyrmidin－4－one；aza－Wittig reaction；carbodiimide

TG161

A

1674－0874（2013）06－0028－03

2013-10-20

山西大同大學博士科研啟動項目[2012-B-06]

解海（1978-），男，山西山陰人，博士，講師，研究方向：有機合成化學。