瞿國(guó)英，林煒煒，戴越剛

(1.上海市濰坊社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，上海 200122;2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院，上海 200127;3.上海市浦南醫(yī)院，上海 200125)

腦梗死具有高發(fā)病率、高致殘率的特點(diǎn)，多次復(fù)發(fā)，其預(yù)后及生存狀況愈下。高同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)血癥指人體中Hcy(由遺傳或外在因素獲得)濃度持續(xù)高于正常范圍上限。l969年Mcully提出高Hcy可能與動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)。目前較多的文獻(xiàn)指出高Hcy血癥與冠狀動(dòng)脈硬化性心臟病有關(guān)[1-3]，也可能是缺血性腦血管病的一項(xiàng)獨(dú)立危險(xiǎn)因素[4-5]。我們采用病例對(duì)照的方法對(duì)急性腦梗死患者血清Hcy水平與臨床傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素的關(guān)系進(jìn)行初步研究。

材料和方法

一、對(duì)象

1.腦梗死組 收集2010年9月至2011年2月來(lái)交通大學(xué)附屬仁濟(jì)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院治療的腦梗死患者292例，男181例，女111例，年齡(66±19)歲。診斷標(biāo)準(zhǔn)符合1996年全國(guó)第4屆腦血管病會(huì)議修訂的腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)，入院后經(jīng)臨床檢查[病史、體格檢查、化驗(yàn)、電子計(jì)算機(jī)X射線斷層掃描技術(shù)(CT)或磁共振成像(MRI)]得到證實(shí)。入選標(biāo)準(zhǔn)包括臨床診斷為腦梗死，并經(jīng)CT或頭顱證實(shí)，排除腦出血;首次發(fā)病或既往發(fā)病的肢體癱瘓后遺癥不影響神經(jīng)功能評(píng)分的再次發(fā)病患者。排除標(biāo)準(zhǔn)包括:(1)本研究除外了其他可能影響血清Hcy水平的因素，如心肌梗死、肝腎功能不全、慢性胃腸疾病、紅斑狼瘡、惡性腫瘤、甲狀腺疾病等;(2)近2周無(wú)抗驚厥藥(卡馬西平、苯妥英鈉)、葉酸拮抗劑(氨甲碟呤)、葉酸、維生素B12、維生素B6等藥物的應(yīng)用。

2.正常對(duì)照組 為同期健康體檢者80名，男47名，女33名，年齡(64±19)歲，均經(jīng)詳細(xì)詢問(wèn)病史、體格檢查、頭CT或MRI排除腦梗死，同時(shí)排除其他可能影響Hcy的因素。

二、方法

1.血清Hcy測(cè)定 所有對(duì)象清晨空腹從肘靜脈采血2 mL，2 h內(nèi)完成檢測(cè)。采血前2 d禁止進(jìn)食高蛋白飲食。采用循環(huán)酶法測(cè)定血清Hcy水平，儀器為日立7180生化分析儀，試劑盒由四川邁克生物科技股份有限公司提供。檢測(cè)線性范圍 3.0 ～ 50.0 μmol/L，批內(nèi)變異系數(shù)(CV)≤4.6%，批間 CV≤5.9%。

2.一般資料及傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素 詳細(xì)詢問(wèn)病史、體格檢查，生化檢查包括空腹血糖(Glu)、血清總膽固醇(TG)、甘油三酯(TG)、脂蛋白(a)[Lp(a)]、尿酸(UA)。

3.判定標(biāo)準(zhǔn) Hcy參考范圍為3～20 μmol/L。以血清Hcy＞20 μmol/L定義為高Hcy血癥。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 10.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。計(jì)量資料以表示。兩均數(shù)間的比較用兩獨(dú)立樣本資料的t檢驗(yàn)，腦血管病危險(xiǎn)因素與Hcy水平之間的關(guān)系用多元線性回歸的方法。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、腦梗死組與正常對(duì)照組各項(xiàng)指標(biāo)比較

1.一般特征及血清Hcy水平比較 腦梗死組與正常對(duì)照組性別及年齡比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，腦梗死組血清Hcy水平明顯高于對(duì)照組(P＜0.05)。腦梗死組的高Hcy血癥發(fā)病率為20.5%(60/292)，正常對(duì)照組僅為1.2%(1/80)，二者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表1。

2.腦梗死組與正常對(duì)照組臨床檢查數(shù)據(jù)比較

腦梗死組Lp(a)、UA水平及收縮壓明顯高于正常對(duì)照組(P 均 ＜0.05)，而 Glu、TC、TG 水平2組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)意義(P＞0.05)，見(jiàn)表2。

表1 腦梗死組與正常對(duì)照組的一般資料比較

表2 腦梗死組與正常對(duì)照組臨床檢查數(shù)據(jù)比較

3.2組不同性別之間的Hcy水平比較 腦梗死組男性Hcy水平明顯高于女性(P＜0.05)。正常對(duì)照組男、女間Hcy水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)，見(jiàn)表3。

表3 2組不同性別間Hcy水平比較(，μmol/L)

表3 2組不同性別間Hcy水平比較(，μmol/L)

注:與同組女性比較，*P＜0.05;與正常對(duì)照組男性比較，#P ＜0.05

組別 男性 女性腦梗死組 19.84 ±7.87*#12.36 ±5.4 11.07 ±5.6812.38 ±7.42正常對(duì)照組

二、腦梗死傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素與Hcy相關(guān)性分析

采用多元線性回歸分析腦梗死的傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素[年齡、UA、Glu、TC、TG、Lp(a)]與 Hcy的關(guān)系。結(jié)果表明UA、Lp(a)與Hcy呈正相關(guān)[相關(guān)系數(shù)(r)分別為 0.109、0.104，P 均 ＜ 0.05]，見(jiàn)表4。

表4 傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素與Hcy水平的相關(guān)性分析

討 論

腦梗死的傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素是高血壓、高TC血癥、冠心病、家族史、吸煙、糖尿病等。但是，很多腦梗死患者并無(wú)上述傳統(tǒng)的危險(xiǎn)因素，卻發(fā)生了腦梗死。本研究也證實(shí)了這一點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，約有1/3的腦梗死患者可能與高Hcy血癥有關(guān)[6]。高Hcy血癥作為一種新的獨(dú)立的動(dòng)脈粥樣硬化和腦血管病危險(xiǎn)因素日益受到人們關(guān)注。高Hcy導(dǎo)致腦梗死的機(jī)制可能與以下因素有關(guān):(1)直接損傷、氧化應(yīng)激機(jī)制和炎癥反應(yīng)，損害血管內(nèi)皮細(xì)胞，從而促進(jìn)血液中脂質(zhì)的浸潤(rùn)，進(jìn)一步損害血管內(nèi)皮和破壞血管內(nèi)皮功能，促進(jìn)炎癥細(xì)胞趨化、浸潤(rùn)，血小板黏附、聚集，從而導(dǎo)致血栓形成;(2)內(nèi)皮細(xì)胞減少還可導(dǎo)致一氧化氮(NO)分泌減少，抗動(dòng)脈粥樣硬化作用減弱或消失，對(duì)縮血管物質(zhì)的拮抗作用減弱，從而使管腔狹窄，血流速度減慢，使血栓形成的危險(xiǎn)性增高;(3)呈劑量依賴性促進(jìn)血管平滑肌增殖，促進(jìn)了動(dòng)脈粥樣硬化的形成;(4)Hcy可使血小板NO生成減少，從而使血小板反應(yīng)性增加，黏附聚集功能增強(qiáng);(5)Hcy在體內(nèi)自身氧化的同時(shí)，產(chǎn)生活性氧基團(tuán)，這些活性氧基團(tuán)能加強(qiáng)低密度脂蛋白(LDL)的自身氧化，形成氧化LDL(ox-LDL)，易被巨噬細(xì)胞攝取，形成泡沫細(xì)胞，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化形成[7];(6)高Hcy血癥可以激活因子Ⅻ、Ⅴ，降低抗凝血因子Ⅲ、Ⅳ的活性;抑制和干擾內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)硫酸肝素的合成，明顯減弱其抗凝作用;Hcy通過(guò)抑制內(nèi)皮細(xì)胞表面的血栓調(diào)節(jié)蛋白，抑制蛋白C的活性，從而影響了對(duì)Va和Ⅷa因子的滅活[8]。Hcy可增強(qiáng)Lp(a)與纖維蛋白的親和力，從而抑制纖溶酶原與纖維蛋白之間的結(jié)合，減弱纖溶作用，促進(jìn)血栓形成。高Hcy水平可促進(jìn)動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的增生，加速 LDL的氧化，削弱高密度脂蛋白(HDL)的保護(hù)性作用，從而增加泡沫細(xì)胞的形成，引起血管壁增厚和粥樣硬化斑塊形成[9]。章成國(guó)等[10]研究發(fā)現(xiàn)腦梗死組血清 Hcy水平[(15.28 ±4.33)μmol/L]高于對(duì)照組[(11.32 ±3.86)μmol/L](P ＜0.01)，提示血清 Hcy升高與腦血栓形成具有相關(guān)性。本研究腦梗死組血清Hcy水平為(18.19 ±7.26)μmol/L，明顯高于正常對(duì)照組[(11.23 ±5.46)μmol/L](P ＜0.05)，與章成國(guó)等[10]的結(jié)果相似。以血清 Hcy＞20 μmol/L作為高Hcy血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，腦梗死組高Hcy血癥發(fā)病率為20.5%(60/292)，對(duì)照組僅為1.2%(1/80)，二者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05)。

Lp(a)是一個(gè)獨(dú)立存在的脂蛋白系統(tǒng)，具有致動(dòng)脈粥樣硬化和血栓形成的雙重作用，已越來(lái)越受到關(guān)注[11-12]。Lp(a)可在幾個(gè)步驟上削弱纖維蛋白的溶解作用[13]，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)抑制纖溶酶原在細(xì)胞受體、纖維蛋白和t-PA的結(jié)合，從而減弱纖溶酶原活性及纖溶酶的生成，最終減弱纖維蛋白溶解作用。Lp(a)削弱纖溶系統(tǒng)，打破了凝血和纖溶的動(dòng)態(tài)平衡，從而促進(jìn)冠狀動(dòng)脈血管內(nèi)血栓形成及抑制血栓消融。本研究腦梗死組Lp(a)水平明顯高于正常對(duì)照組(P＜0.05)，間接說(shuō)明了Lp(a)在腦梗死的形成中起一定作用。檢測(cè)Lp(a)能為臨床預(yù)防和治療腦梗死提供了有利的依據(jù)[14]。

雖然目前多數(shù)資料支持Hcy與腦血管病的關(guān)系，但仍有少數(shù)文獻(xiàn)認(rèn)為高Hcy血癥與腦血管病的發(fā)病無(wú)關(guān)，可能不是腦血管病的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而是伴發(fā)因素[15-16]。Hcy也與性別有關(guān)。女性的Hcy水平低于男性，這可能與雌激素調(diào)節(jié)Hcy的代謝有關(guān)，也可能是男性肌肉含量較多所致。本研究腦梗死組男性Hcy水平明顯高于正常對(duì)照組(P＜0.05)。采用多元線性回歸分析腦梗死傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素與Hcy之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)只有UA和Lp(a)與Hcy關(guān)系密切[r值分別為0.040、0.044，P ＜0.05]。UA 是人體嘌吟核苷酸分解代謝產(chǎn)物。中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)存在黃嘌吟-黃嘌吟氧化酶等生化反應(yīng)系統(tǒng)，產(chǎn)生大量UA、超氧陰離子與自由基。UA鹽大量存在于動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中，其結(jié)晶形式與 Hcy共同作用，可與Lp(a)結(jié)合引起血管的炎癥反應(yīng)，促進(jìn)血栓形成使血管內(nèi)膜受損[17-18]。血UA水平升高可促進(jìn) LDL的氧化和脂質(zhì)的過(guò)氧化。隨著氧自由基產(chǎn)生的增加，參與炎癥反應(yīng)，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化形成，加速了動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展[16]。UA、Lp(a)與Hcy的表達(dá)在腦梗死患者中是可能相互誘導(dǎo)、相互協(xié)調(diào)，共同參與腦梗死的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程。

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