樊衛(wèi)飛 王峻 孟麗娟 劉福銀 蒲驍麟 楊民

世界范圍內(nèi)，雖然胃癌的發(fā)病率呈下降趨勢(shì)，胃癌仍占腫瘤相關(guān)死亡的第2位，每年死亡人數(shù)約70萬(wàn)，其中絕大多數(shù)患者為70～80歲的老年人群［1-2］。在我國(guó)，胃癌是常見(jiàn)的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，占消化道惡性腫瘤死亡病例的50%左右［3］。至今，姑息化療是老年晚期胃癌的主要治療手段。然而，目前Ⅱ/Ⅲ期臨床研究中≥65歲的老年人群僅占少數(shù)。老年晚期胃癌患者尚缺乏系統(tǒng)的姑息化療方案。我們應(yīng)用替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑作為一線(xiàn)方案治療老年晚期胃癌患者31例，對(duì)其療效、不良反應(yīng)與單藥替吉奧方案相比較，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 取自2009年05月至2012年02月于江蘇省老年醫(yī)學(xué)研究所一線(xiàn)治療的老年晚期胃癌患者 61例。其中，男 35例 (57.4%)，女 26例(42.6%);年齡65～75歲，平均(67.3±3.6)歲，體力狀況(ECOG)評(píng)分0～2分，預(yù)計(jì)生存期≥3月;所有病例均經(jīng)過(guò)病理組織學(xué)檢查確診，影像學(xué)檢查證實(shí)為晚期胃癌，并根據(jù)(RECIST)標(biāo)準(zhǔn)至少有1個(gè)可測(cè)量的病灶?；颊呒韧唇邮苓^(guò)化療。進(jìn)食梗阻患者均行數(shù)字減影血管造影下經(jīng)鼻復(fù)爾凱胃管置入空腸術(shù)，行腸內(nèi)給藥及營(yíng)養(yǎng)。78.4%的患者至少有1種合并癥，平均伴發(fā)疾病數(shù)目每人1.9種。常見(jiàn)合并癥為高血壓、冠心病、糖尿病及腦梗死等。患者分為替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑治療組(治療組)和替吉奧對(duì)照組(對(duì)照組)，治療組31例，男18例，女13例，平均年齡(66.9±3.7)歲;臨床分期:Ⅲ期12例，Ⅳ期19例;病理類(lèi)型:腺癌27例，黏液癌3例，未分化1例;對(duì)照組30例，男17例，女13例，平均年齡(67.5±3.1)歲;臨床分期:Ⅲ期10例，Ⅳ期20例;病理類(lèi)型:腺癌25例，黏液癌4例，未分化1例。2組患者年齡、性別、病程等臨床資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1.2 治療方法 治療組:替吉奧(山東新時(shí)代藥業(yè))根據(jù)體表面積計(jì)算劑量:體表面積＜1.25 m2，每次40 mg，2 次/d;體表面積≥1.25 m2，每次 50 mg，2 次/d，持續(xù)14 d，休息7 d，每3周重復(fù);奧沙利鉑130 mg/m2，靜脈給藥2 h，第1天給藥，每3周重復(fù)。每2療程后行影像學(xué)檢查，評(píng)價(jià)療效。如疾病控制［完全緩解(CR)＋部分緩解(PR)＋穩(wěn)定(SD)］，則繼續(xù)原方案治療;如疾病進(jìn)展(PD)或出現(xiàn)無(wú)法耐受的不良反應(yīng)則化療終止。

對(duì)照組:替吉奧(山東新時(shí)代藥業(yè))根據(jù)體表面積計(jì)算劑量:體表面積＜1.25 m2，每次40 mg，每日2次;體表面積≥1.25 m2，每次50 mg，每日2次，持續(xù)14 d，休息7 d，每3周重復(fù)。每療程后行影像學(xué)檢查，評(píng)價(jià)療效。如疾病控制(CR＋PR＋SD)，則繼續(xù)原方案治療;如PD或出現(xiàn)無(wú)法耐受的不良反應(yīng)則化療終止。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 療效評(píng)價(jià)按照RECIST療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定為CR、PR、SD和PD。CR指所有已知病灶消失并保持≥4周。PR指腫瘤基線(xiàn)病灶長(zhǎng)徑總和減少30%，并保持＞4周。PD指基線(xiàn)病灶長(zhǎng)徑總和增加20%或出現(xiàn)新病灶。SD指基線(xiàn)病灶長(zhǎng)徑總和有縮小但未達(dá)PR或有增加但未達(dá)PD。以CR＋PR計(jì)算有效率(RR)，以CR＋PR＋SD計(jì)算腫瘤控制率(TGCR)。疾病無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)是指從患者開(kāi)始治療到最早出現(xiàn)PD的時(shí)間。總生存期(OS)是指從患者開(kāi)始治療到由于任何原因死亡的時(shí)間。在數(shù)據(jù)截止時(shí)尚未進(jìn)展或死亡的患者，以其最后1次評(píng)價(jià)的日期計(jì)算。不良反應(yīng)采用NCI-CTC 4.0標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)，毒性分為1～5級(jí)。根據(jù)Karnofsky評(píng)分(KPS)評(píng)分和癌癥治療功能評(píng)價(jià)系統(tǒng)-胃癌(FACT-G)進(jìn)行生存質(zhì)量評(píng)估，凡治療后計(jì)分增加≥10分者為提高，減少10分者為減少，兩者之間為穩(wěn)定。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 18.0進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。療效、不良反應(yīng)率及生存質(zhì)量的比較采用確切概率法檢驗(yàn);PFS和OS分析采用Kaplan-Maier法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效比較 2組均無(wú)病例獲CR。2組PR、SD、PD、RR及TGCR情況詳見(jiàn)表1。2組RR(P=0.038)及TGCR(P=0.046)比較有顯著性差異。

表1 2組晚期胃癌患者近期療效

2.2 不良反應(yīng) 治療組最常見(jiàn)的3/4級(jí)血液學(xué)不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少(16.1%)和血小板減少(12.9%)，2組3/4級(jí)貧血發(fā)生率分別為9.7%及10.0%。沒(méi)有中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱。2組均無(wú)≥3級(jí)非血液學(xué)不良反應(yīng)方面。2組不良反應(yīng)總體較輕，耐受性好，2組比較均無(wú)顯著性差異，且無(wú)治療相關(guān)性死亡。見(jiàn)表2。

2.3 生存質(zhì)量評(píng)分 治療組KPS評(píng)分增加率為70.9%，對(duì)照組為 60.0%(P=0.818)。治療組FACT-G評(píng)分提高率和下降率分別為67.7%和60.0%(P=0.901)，而對(duì)照組則分別為12.9%和13.3%(P=0.824)。2組比較均無(wú)顯著性差異。

表2 2組不良反應(yīng)情況比較(n，%)

2.4 生存情況 截止至2012年05月，全部患者無(wú)失訪(fǎng)，中位隨訪(fǎng)時(shí)間14月，61例患者中已死亡53例。治療組和對(duì)照組中位PFS分別為6.1月和4.3月，有顯著性差異(P=0.01)。見(jiàn)圖1;中位OS分別為11.6月和7.9月，有顯著性差異(P=0.01)。見(jiàn)圖2。

3 討論

替吉奧是第四代氟尿嘧啶類(lèi)口服制劑，由替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀組成，口服給藥后替加氟在體內(nèi)緩慢轉(zhuǎn)變?yōu)?-FU而發(fā)揮抗腫瘤作用。有研究表明，替吉奧單藥治療晚期胃癌，有效率為21.2%，中位生存期15.7月，且不良反應(yīng)小，患者耐受良好。然而，根據(jù)2項(xiàng)2008年的研究［4-5］，聯(lián)合順鉑與單藥替吉奧比，聯(lián)合組中位PFS顯著延長(zhǎng)，因此替吉奧聯(lián)合順鉑成替吉奧為晚期胃癌的推薦方案。腎毒性是順鉑主要不良反應(yīng)之一，老年人器官儲(chǔ)備功能差，且常合并高血壓、糖尿病等影響腎功能的合并癥，因此老年患者應(yīng)用順鉑需謹(jǐn)慎。奧沙利鉑是繼順鉑和卡鉑之后的第三代鉑類(lèi)藥物，具有很強(qiáng)的抗腫瘤活性，其與順鉑抗癌譜及不良反應(yīng)均不完全相同［6］。奧沙利鉑的腎毒性較順鉑明顯減輕。奧沙利鉑主要與DNA鏈上C共價(jià)結(jié)合，形成鏈內(nèi)交聯(lián)、鏈間交聯(lián)以及DNA蛋白交聯(lián)，使DNA損傷，破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能。而5-FU阻礙DNA合成，二者形成互補(bǔ)抑制的協(xié)同效應(yīng)，有效殺傷腫瘤細(xì)胞，且對(duì)5-FU耐藥的腫瘤仍有效，因而兩藥聯(lián)合逐漸成為新的研究方向。

Oh等［7］Ⅱ期臨床研究示替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑一線(xiàn)治療晚期胃癌的 RR 53.7%，疾病至進(jìn)展時(shí)間(TTP)4.6月，OS 7.8月，方案耐受性良好。Liu等［8］發(fā)現(xiàn)中國(guó)晚期胃癌患者應(yīng)用替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑一線(xiàn)治療RR為41%，TTP為6.8月，OS為11.8月，不良反應(yīng)可耐受，療效較好。Kim等［9］比較了替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑與卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑治療晚期胃癌的隨機(jī)Ⅱ期臨床研究顯示替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑組RR為40%，TTP為6.2月，OS為12.4月;卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑組RR為44%，TTP為7.2月，OS為13.3月。2組療效相似，無(wú)顯著性差異。不良反應(yīng)均可耐受。

本研究結(jié)果顯示:對(duì)于65～75歲的老年晚期胃癌患者可從替吉奧聯(lián)合或不聯(lián)合奧沙利鉑方案化療中獲益。替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑 RR為48.3%，TGCR為74.2%，中位PFS為6.1月，OS為11.6月;替吉奧單藥組RR為23.3%，TGCR為50.0%，PFS為4.3月，OS為7.9月。聯(lián)合治療組療效更優(yōu)。2組生存質(zhì)量評(píng)分均改善，聯(lián)合治療組改善更著。2組不良反應(yīng)均可耐受，沒(méi)有治療相關(guān)死亡。本研究為針對(duì)65～75歲的老年晚期胃癌小樣本回顧性研究，還需大樣本的臨床研究進(jìn)一步佐證。

［1］Munoz N，F(xiàn)ranceschi S.Epidemiology of gastric cancer and perspectives for prevension［J］.Salud Publica Mex，1997，39(4):318-330.

［2］Kamangar F，Dores GM，Anderson WF.Patterns of cancer incidence，mortality，and prevalance across five continents:defining priorities to reduce cancer disparities in different geographic regions of the world［J］.J Clin Oncol，2006，24(14):2137-2150.

［3］黃富麟.老年胃癌診治進(jìn)展［J］.實(shí)用老年醫(yī)學(xué)，2011，25(2):119-121.

［4］Koizumi W，Narahara H，Hara T，et al.Randomised controlled trial of S-1 plus cisplatin versus S-1 alone for first-line treatment of advanced gastric cancer(SPIRITS trial):a phase Ⅲ trial［J］.Lancet Oncol，2008，9(3):215-221.

［5］Tsuji A，Shima Y，Morita S，et al.Combination chemotherapy of S-1 and low-dose twice-weekly cisplatin for advanced and recurrent gastric cancer in an outpatient setting:a retrospective study［J］.Anticancer Res，2008，28(2B):1433-1438.

［6］湯釗猷.現(xiàn)代腫瘤學(xué)［M］.2版.上海:上海醫(yī)科大學(xué)出版社，2000:807.

［7］Oh SY，Kwon HC，Jeong SH，et al.A phaseⅡ study of S-1 and oxaliplatin(SOx)combination chemotherapy as a first-line therapy for patients with advanced gastric cancer［J］.Invest New Drugs，2012，30(1):350-356.

［8］Liu B，Ying J，Luo C，et al.S-1 combined with oxaliplatin as first line chemotherapy for chinese advanced gastric cancer patients［J］.Hepatogastroenterology，2012，59(114):649-653.

［9］Kim GM，Jeung HC，Rha SY，et al.A randomized phaseⅡtrial of S-1-oxaliplatin versus capecitabine-oxaliplatin in advanced gastric cancer［J］.Eur J Cancer，2012，48(4):518-526.