馬宇翔 黃巖 趙洪云 劉俊玲 陳麗昆 吳海鷹 周寧寧

肺癌現(xiàn)已成為最致命的惡性腫瘤，且發(fā)病率和病死率一直呈明顯的上升趨勢[1]。在我國，肺癌也是發(fā)病率及病死率最高的惡性腫瘤[2]。非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）約占所有肺癌的85%，30%-40%的NSCLC患者在診斷時即為局部晚期或發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移[3,4]，化療是這部分人群的主要治療手段。但是，標準一線治療的含鉑兩藥聯(lián)合化療方案的無進展生存期（progression free survival, PFS）為4個-6個月，中位生存期（overall survival, OS）僅為10個-12個月[5]，其療效已達平臺期，患者在化療上的獲益似乎已經(jīng)最大化。隨著腫瘤分子生物學的發(fā)展和基因水平的研究深入，靶向治療已成為目前研究和臨床應用的熱點。

厄洛替尼（商品名：特羅凱，羅氏）、吉非替尼（商品名：易瑞沙，阿斯利康）是較早在中國上市的表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor, TKI）。INFORM、IPASS、OPTIMAL等幾項隨機對照研究已證實了EGFRTKI治療晚期NSCLC的客觀緩解率（objective remission rate,ORR）及PFS在EGFR突變?nèi)巳褐杏忻黠@優(yōu)勢[6-10]。由于其在改善晚期EGFR突變型[11]的NSCLC患者的生活質(zhì)量及延長PFS上的重要作用，EGFR-TKI已被納入廣州市市屬醫(yī)保報銷范圍，針對人群包括具有EGFR外顯子19和外顯子21基因突變（直接測序法）的晚期NSCLC患者，讓更多患者能接受更為有效的治療。

本研究回顧性分析近年來本院接受吉非替尼或厄洛替尼治療的廣州醫(yī)保的NSCLC患者的臨床資料，評價兩者的療效及生存獲益以及納入廣州醫(yī)保支付范圍后的成本效益分析，從而為臨床治療NSCLC尋找一種安全有效而且經(jīng)濟的治療方案。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性研究分析自2008年9月-2012年9月在我院接受過吉非替尼或厄洛替尼治療的廣州醫(yī)保66例晚期NSCLC患者。其中49例接受吉非替尼治療，17例接受厄洛替尼治療。

1.2 納入條件 ①患者經(jīng)病理學或細胞學確診為IIIb期、IV期NSCLC；②治療前需行EGFR基因檢測，結(jié)果為外顯子19缺失（E746）或外顯子21（L858R）點突變的EGFR突變患者可入組，檢測方法是直接測序法；③骨髓功能良好。排除條件：嚴重心肺基礎疾??；影響藥物吸收的胃腸道疾?。挥新詽裾畹绕つw病。

1.3 治療方法 接受吉非替尼250 mg/d或厄洛替尼150 mg/d的治療。每日定期空腹口服藥物。持續(xù)用藥直到病情進展、死亡或者因不良反應不能耐受為止。

1.4 臨床觀察 常規(guī)以CT、MR等影像學手段對目標病灶及非目標病灶進行療效評價，在治療前1周-2周以及治療開始第4周分別進行一次影像學評價，此后每8周進行一次影像學評價。按照實體瘤的療效評價標準（Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST 1.1）標準進行療效評價。按照常見不良反應事件評價標準（Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE v4.0）對不良反應進行評價和記錄。主要研究終點為PFS，次要研究終點為疾病控制率（disease control rate, DCR）、ORR以及安全性。自患者接受治療開始隨訪，隨訪截止時間為2012年12月6日，截止時間仍然生存的病例列為截尾數(shù)據(jù)。

1.5 經(jīng)濟學評價方法 隨訪復查時的實驗室檢查和影像學檢查基本相似，兩者主要差異在藥品費用以及藥物產(chǎn)生相關的不良反應的治療費用上。由于不同藥物患者的例數(shù)和服用時間存在差異，此文計算平均1個療程（1個月）所需要的藥物費用和相關不良反應的治療費用。按照我院藥品的零售價以人民幣計算藥物費用：以每個患者治療1療程（1個月）的藥物費用計算。分析模型見圖1。

成本-效益分析：成本如前所訴，效益標準采用PFS。成本-效益比率（cost-effectiveness ratio, CER）定義為PFS每增加1個月所需要的費用。增量成本-效益比率（incremental cost-effectiveness ratio, ICEA）定義為節(jié)省的每1個無進展生存人年（progression-free life-year saved, PFLYS）的邊際成本[12-14]。

1.6 統(tǒng)計學分析 PFS定義為患者開始口服靶向藥物治療至疾病進展或疾病尚未進展的末次隨訪時間。OS定義為自患者開始口服靶向藥物治療至患者死亡或末次隨訪時間。計量資料采用t檢驗；計數(shù)資料采用卡方檢驗或Fisher確切概率法；生存分析采用Kaplan-Meier法，用Long-rank檢驗分析。所有的統(tǒng)計分析均使用統(tǒng)計軟件SPSS 16.0完成，P＜0.05認為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 病例結(jié)果特點 66例患者的特征：中位年齡為62歲（39歲-80歲），其中男性37例（56.1%），女性29例（43.9%）。ECOG評分均為0分-1分，兩組患者之間年齡、性別、吸煙狀態(tài)等差異均無統(tǒng)計學意義，基線狀況較為平衡（表1）。

圖 1 66例入組的EGFR突變型NSCLC患者的成本效益分析模型。包括兩種治療方法所使用的藥物吉非替尼和厄洛替尼，以及處理相關治療副反應。Fig 1 The cost-effectiveness analysis model of 66 EGFR mutant NSCLC patients, including two therapeutic drugs gefitinib and erlotinib, and the treatment of adverse effect. EGFR: epidermal growth factor receptor. NSCLC: non-small cell lung cancer; EGFR: epidermal growth factor receptor.

表 1 66例非小細胞肺癌患者的一般特征Tab 1 Characteristics of 66 non-small cell lung cancer (NSCLC) patients

2.2 無進展生存期 從2008年9月開始，截止到2012年12月6日，共有18例患者因為腫瘤進展死亡?？傮w的中位PFS為15.0個月。在所有治療患者里，外顯子19與外顯子21突變的患者的PFS無統(tǒng)計學差異（14.6個月 vs 15.0個月，P=0.97）（圖2A）。吉非替尼組與厄洛替尼組患者的PFS分別為17.5個月 vs 13.0個月，差異無統(tǒng)計學意義（P=0.459）（圖2B）。對各亞組進行分析，男性患者吉非替尼組與厄洛替尼組患者的PFS無統(tǒng)計學意義（14.3個月 vs 13.0個月，P=0.909）（圖2C）；女性患者類似（15個月 vs 5個月，P=0.409）（圖2D）。吸煙的患者吉非替尼組與厄洛替尼組患者的PFS無統(tǒng)計學意義（14.8個月 vs 9.6個月，P=0.215）（圖2E）；不吸煙的患者類似（16.4個月 vs 16.2個月，P=0.577）（圖2F）。

圖 2 患者的無進展生存及總生存Kaplan-Meier生存曲線。A：所有患者中EGFR外顯子19缺失對比外顯子21點突變的PFS生存曲線；B：口服Gefi組對比Erlo組的PFS生存曲線；C：男性患者中口服Gefi組對比Erlo組的PFS生存曲線；D：女性患者中口服Gefi組對比Erlo組的PFS生存曲線；E：吸煙患者中口服Gefi組對比Erlo組的PFS生存曲線；F：不吸煙患者中口服Gefi組對比Erlo組的PFS生存曲線。Fig 2 Kaplan-Meier curves of PFS and OS. A: PFS comparing between exon 19 mutation and exon 21 mutation in all patients; B: PFS comparing between gefitinib and erlotinib; C: PFS comparing between gefitinib and erlotinib in male patients; D: PFS comparing between gefitinib and erlotinib in female patients; E: PFS comparing between gefitinib and erlotinib in smoking patients; F: PFS comparing between gefitinib and erlotinib in non-smoking patients. PFS: progression free survival.

2.3 臨床療效 此項目納入的66例患者均可評估。吉非替尼組49例， PR 25例（51.0%），SD 20例（40.8%），PD 4例（8.2%）；厄洛替尼組17例， PR 7例（41.2%），SD 8例（47.1%），PD 2例（11.7%）。吉非替尼組DCR為91.1%，厄洛替尼組為86.7%（P= 0.643）；吉非替尼組的ORR為51.0%，厄洛替尼組為41.2%（P=0.578）（表2）。

2.4 總體不良反應 發(fā)生率最高的是皮疹，總共42例（63.6%）；其次是腹瀉，總共18例（27.3%）；然后是肝損害（AST或ALT升高），總共15例（22.7%）。3度以上不良反應的患者都接受過停藥以及相應對癥處理恢復良好，并未影響到療效，無副作用相關死亡事件。

皮疹的患者PR率為38.3%，SD率為55.3%，無皮疹的患者PR率為52.6%，SD率為31.6%，有無皮疹療效差異無統(tǒng)計學意義（P=0.17）（表3）。

吉非替尼組皮疹發(fā)生率較低（P=0.002）；重度（3度或以上）發(fā)生率也較低（P=0.022）。吉非替尼組腹瀉發(fā)生率較低（P=0.004）；重度發(fā)生率兩者無明顯差別（P=0.069）。肝損害發(fā)生率差別不大（P=0.318）（表4）。本研究是回顧性分析，病例數(shù)較少，更準確的安全性對比有待前瞻性臨床試驗得出。

2.5 治療成本-效益分析 兩組的PFS無明顯差異，治療成本的差異則體現(xiàn)在1個療程（1個月）所需要的藥物費用和相關不良反應的治療費用上。常規(guī)情況下，患者出現(xiàn)癥狀后使用相關對癥處理，癥狀都能得到緩解，其中3例患者因皮疹、3例因腹瀉，以及2例患者因肝損害，均接受停藥并住院治療，相關費用也加入了治療成本中。本研究采用門診用藥系統(tǒng)對這66例患者的EGFR-TKI以及不良反應費用進行分析，結(jié)果如表5所示。

吉非替尼1療程治療藥物成本為16,351元，厄洛替尼為19,731元；影像學及實驗室檢查成本為1,288元 vs 1,352元；不良反應費用為265元 vs 427元。在沒有醫(yī)保報銷的情況下，每位患者相應PFS期限內(nèi)的治療總成本平均值，吉非替尼是315,472元，厄洛替尼是283,400元。CER吉非替尼組為18,027元/月，厄洛替尼組為21,800元/月。ICEA厄洛替尼組為吉非替尼組的1.21倍。

廣州市基本醫(yī)療保險的最高支付限額每月可以為患者負擔15,000元藥費，大大減低了EGFR-TKI的治療成本。醫(yī)保覆蓋下的每位患者相應PFS期限內(nèi)的治療總成本平均值總計為52,972元 vs 88,400元，總成本下降明顯。CER吉非替尼組為3,027元/月，厄洛替尼組為6,800元/月，每月治療成本降至16.8%-31.2%。ICEA厄洛替尼組為吉非替尼組的2.25倍。

表 2 66例患者的治療反應Tab 2 The treatment response of 66 patients

表 3 66例患者皮疹與療效的關系Tab 3 The relationship between rash and effect of 66 patients

表 4 66例患者的不良反應Tab 4 The adverse effects of 66 patients

3 討論

培美曲塞、吉西他濱、紫杉醇、多西他賽等聯(lián)合鉑類的兩藥化療方案自20世紀90年代中期確立其臨床地位以來，至今仍是NSCLC一線治療的常規(guī)方案[5]。然而，近些年來，靶向藥物的異軍突起為晚期NSCLC一線治療帶來新的思路。

表 5 66例患者治療平均成本對比分析（包括每個周期的靶向治療藥物費用，治療藥物不良反應的藥物以及相應住院費用）Tab 5 The average cost analysis of 66 patients (including the cost of drugs, the treatment of adverse effects, and cost of hospitalization)

吉非替尼和厄洛替尼是兩個被FDA批準用于晚期NSCLC治療的EGFR-TKI。近幾年多項大型的回顧性或者前瞻性臨床研究均顯示，在EGFR突變的晚期NSCLC一線或者二線治療中，與含鉑類化療藥物相比，兩者無論是在治療效果（ORR, DCR），還是在生存獲益（PFS）上都有一定的優(yōu)勢。IPASS研究的吉非替尼對突變型患者有效率為71.2%，PFS為16.6個月；OPTIMAL研究的厄洛替尼對突變型患者有效率是83%，PFS為13.1個月。EURTAC研究ORR為71%，PFS為9.7個月，WJTOG3405研究ORR為66%，NEJ002以及FIRST SIGNAL等研究結(jié)果也相似[6-10,15,16]。上述大型臨床試驗結(jié)果都說明，對于EGFR突變型的患者的治療，吉非替尼或厄洛替尼都優(yōu)于常規(guī)含鉑類藥物的化療。

吉非替尼和厄洛替尼擁有基本相同的抗腫瘤機制，而且在上述眾多臨床試驗中體現(xiàn)出相近的有效率。然而，對這兩種EGFR-TKI的對比研究卻十分缺乏。將兩者在療效、生存獲益以及治療成本-效益中進行全面比較，以確定優(yōu)效的藥物成為研究熱點。

本研究納入了66例在我院接受過吉非替尼或厄洛替尼治療的廣州醫(yī)保NSCLC患者，49例（74.2%）服用吉非替尼，17例（25.8%）服用厄洛替尼。這66例患者均存在EGFR基因外顯子19或外顯子21突變，且基線狀況均衡。

納入的66例患者均可評估，進行療效分析顯示吉非替尼和厄洛替尼的RR和DCR相當，RR分別為51.0%和41.2%（P=0.578），DCR為91.1%和86.7%（P=0.643），與前文所述臨床試驗接近；PFS獲益在吉非替尼和厄洛替尼中也是比較接近，分別是17.5個月和13.0個月（P=0.459）；差異均無統(tǒng)計學意義。不良反應方面，本研究顯示，使用EGFR-TKI治療時，皮疹的發(fā)生與療效的關聯(lián)無統(tǒng)計學意義（P=0.17），此結(jié)論需要進一步研究以證實。吉非替尼組患者的皮疹（62.3%）和腹瀉（24.5%）的發(fā)生率均稍低于厄洛替尼組（94.1%,70.6%），而且3度及以上的重度不良反應的發(fā)生率（12.2%, 2.0%）也是低于厄洛替尼組（35.3%, 17.6%）的患者，其差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。這些結(jié)果與2009年韓國的前瞻性隨機II期頭對頭吉非替尼和厄洛替尼二線治療晚期NSCLC的臨床研究所得出的結(jié)果很相似[17]。2011年臺灣一項回顧性研究分析了716例接受過吉非替尼或厄洛替尼治療的NSCLC患者，結(jié)論也是無論在EGFR突變型或野生型患者中，吉非替尼和厄洛替尼治療的有效率和生存獲益均無差別18,19]。

從藥物治療成本上考慮，兩種藥物也存在一定差別。靶向治療價格不菲，許多患者可能因為經(jīng)濟原因無法接受或無法維持靶向治療。廣州是全民醫(yī)保政策執(zhí)行較好的城市，本研究將廣州作為范例進行分析，為全國各地醫(yī)保政策的制定提供一個參考，并提供成本-效益分析的方法學模式。從2010年2月1日起廣州市的患有NSCLC且EGFR突變的醫(yī)保參保人，成功申請此項門特項目后可每月獲得廣州市基本醫(yī)療保險的最高支付限額15,000元，每月患者的藥費從自付近20,000元降到只需自付幾百元，解決了靶向藥物費用昂貴的問題，讓許多患者從中獲益。本研究從藥物費用、檢查費用和相關不良反應的治療費用計算EGFR-TKI治療成本，在患者相應的PFS期限內(nèi)，治療總成本平均值，吉非替尼是315,472元，厄洛替尼是283,400元；平均每療程治療成本，吉非替尼18,027元，厄洛替尼為21,800元。廣州醫(yī)保報銷后，總成本下降至52,972元 vs 88,400元，總成本下降明顯；患者每月的負擔分別降至3,027元 vs 6,800元，成本降至16.8%-31.2%。兩種藥物之間的對比顯示：CER-吉非替尼組為3,027元/月，厄洛替尼組為6,800元/月。ICEA-厄洛替尼組為吉非替尼組的2.25倍。吉非替尼成本-效益比可能會稍優(yōu)于厄洛替尼。

本研究也存在一些不足之處。首先，數(shù)據(jù)來源于單中心、非隨機的回顧性研究，樣本量受入組條件限制，不能像前瞻性臨床研究一樣達到理想的樣本例數(shù)和均衡程度，兩組的樣本例數(shù)偏少，可能存在一些偏倚，研究存在一定的局限性。另外，廣州市醫(yī)保的報銷政策是僅基于EGFR基因直接測序法，而不包括PCR法，這也可能會造成一定的選擇偏倚。最后， ICEA分析是在扣除醫(yī)保負擔的費用以后計算的結(jié)果，這種計算方法主要從患者的角度計算有一定的局限性。盡管存在上述不足，但是這組患者的資料是在非人為干預的情況下獲得的一個比較接近真實臨床實踐的數(shù)據(jù)，具有較好的代表性和普遍性?，F(xiàn)階段EGFR-TKI在臨床上使用十分廣泛，急需相應的研究作為藥物選擇的依據(jù)，但是目前這類研究比較缺乏。特別是在目前還缺乏“頭對頭”臨床研究結(jié)果，在大型的前瞻性臨床研究結(jié)果出來之前，此文的回顧性分析可以為同道們的臨床實踐提供一定的參考作用。

綜上所述，本研究回顧性結(jié)果分析顯示：對于存在EGFR外顯子19和外顯子21敏感突變的晚期NSCLC患者，接受EGFR-TKI治療有較好的療效和生存獲益，而對于TKI的選擇，無論性別、年齡、吸煙與否、突變類型，吉非替尼和厄洛替尼都具有相當?shù)寞熜Ш蜕娅@益，而吉非替尼的成本-效益比率可能會稍優(yōu)于厄洛替尼。這些結(jié)果值得進一步前瞻性的大型臨床研究去確認。