蔡立英/編譯

喬倫娜·漢森（右）在童年時(shí)期接受了各種各樣的急性淋巴細(xì)胞白血病的治療

●小兒白血病可醫(yī)治程度很高，但是許多幸存者遭受了嚴(yán)重的、甚至有生命威脅的長(zhǎng)期的藥物副作用。科學(xué)家正在尋找一種更安全的治療途徑。

喬倫娜·漢森（Jolene Hanson）的最早記憶之一，是在明尼蘇達(dá)大學(xué)醫(yī)學(xué)中心，坐在輪椅上吃生日蛋糕，那是在1976年3月13日，她4歲生日那天。僅僅16天后，她被診斷患上了急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)。那個(gè)年代，急性淋巴細(xì)胞白血病奪走了2/3患病兒童的生命。

關(guān)于白血病治療，漢森記憶甚少，除了記得她媽媽碾碎了一顆藥丸放到冰淇淋里給她吃。但是她的醫(yī)療記錄顯示，她服用了長(zhǎng)春新堿、氨甲喋呤、阿霉素、門冬酰胺酶、潑尼松、環(huán)磷酰胺和阿糖胞苷等藥物，并且她尚在發(fā)育的大腦接受了12輪的放射治療。

這樣高強(qiáng)度的治療治愈了她的白血病，但是隨之而來(lái)的是一個(gè)詛咒：長(zhǎng)期的副作用糾纏了她37年之久。她只有4英尺8英寸高——放射治療導(dǎo)致了她生長(zhǎng)激素缺乏并且永遠(yuǎn)禿頭。她的醫(yī)學(xué)日記記錄了長(zhǎng)達(dá)9頁(yè)的劫難：1987年10月15日，“英格沃德斯塔特醫(yī)生（Dr Ingvaldstat）排干了我的右側(cè)卵巢囊腫，有橘子那么大”；1999年7月20日，“我有一個(gè)基底細(xì)胞癌從第3、第4腰椎區(qū)當(dāng)場(chǎng)切除了”；2004年8月，“幾個(gè)月服用導(dǎo)致不孕不育的藥物、看高風(fēng)險(xiǎn)的醫(yī)生之后，診斷結(jié)果是我不能懷孕了。”

“我還能怎么樣？”這個(gè)問題也是那些尋找能治好白血病而不給患者留下持續(xù)幾十年的心臟損傷、認(rèn)知缺陷、繼發(fā)性癌癥和中風(fēng)等后遺癥的治療方法的醫(yī)生們面臨的一個(gè)迫切問題。

長(zhǎng)期危害

如今，許多白血病的病例都是可治愈的：超過85%的小兒急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)患者都幸存下來(lái)了，ALL是最常見的小兒白血病。但是超過1/4的小兒癌癥幸存者在接受治療之后的起初25年里，報(bào)告了至少是嚴(yán)重的、威脅到生命的或是致殘的健康狀況。

研究者面臨的挑戰(zhàn)是尋找到在不降低治療的有效性的同時(shí)，能降低這些治療帶來(lái)的副作用風(fēng)險(xiǎn)的療法。為了讓副作用風(fēng)險(xiǎn)最小化，他們介紹了能保護(hù)患者免受一些危害的藥物，替換有害的療法，并尋找能指示出哪些病人最脆弱的生物標(biāo)記物。

“過去的哲學(xué)是你能活下來(lái)就已經(jīng)是謝天謝地了，治療帶來(lái)的問題你就全盤接受吧，”美國(guó)華盛頓州西雅圖的弗雷德哈欽森癌癥研究中心的兒科腫瘤醫(yī)生 K.斯科特·貝克（K.Scott Baker）說，“但是過去患者的那種心態(tài)現(xiàn)在已經(jīng)改變了?！?/p>

20世紀(jì)70年代和80年代的那些對(duì)小兒白血病進(jìn)行大腦放射治療的醫(yī)生們對(duì)復(fù)發(fā)可能性的關(guān)心更甚于對(duì)繼發(fā)效應(yīng)的關(guān)心。許多化療藥物使大腦容易受到白血病細(xì)胞的入侵，因?yàn)檫@些藥物一般不穿越血腦屏障。

“那時(shí)候的醫(yī)生們沒有真的思考過他們的病人20或30年后會(huì)發(fā)生什么事情，因?yàn)樗麄兌疾恢雷约菏欠衲苤斡∪?，”在美?guó)馬薩諸塞州波士頓的達(dá)納法勃癌癥研究所領(lǐng)導(dǎo)一個(gè)幸存者研究項(xiàng)目的兒科腫瘤醫(yī)生麗莎·迪勒（Lisa Diller）說。只有當(dāng)兒童幸存者達(dá)到一定數(shù)量時(shí)，放射治療對(duì)發(fā)育中的大腦的風(fēng)險(xiǎn)才變得清晰：它造成了腦腫瘤、生長(zhǎng)激素缺乏癥、甲狀腺功能減退癥及學(xué)習(xí)和記憶障礙問題。

降低風(fēng)險(xiǎn)

現(xiàn)在，很多醫(yī)院只有當(dāng)大腦有很高的舊病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)時(shí)——例如，白血病細(xì)胞已經(jīng)擴(kuò)散到腦部，或者該疾病通常是一種影響T淋巴細(xì)胞的來(lái)勢(shì)兇猛的類型，才對(duì)兒童實(shí)施放射治療。

再次，在e航海項(xiàng)目的建設(shè)過程中，航海保障部門積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，具有e航海示范工程建設(shè)維護(hù)的實(shí)力和技術(shù)以及將e航海服務(wù)協(xié)調(diào)整合的能力。同時(shí)還為自身儲(chǔ)備了足夠的人才、技術(shù)、數(shù)據(jù)、基礎(chǔ)設(shè)施等資源。

如今，醫(yī)院也通過管制減少了放射治療——放射量鮮有超過1 200厘戈瑞的，是漢森所接受的累積劑量的一半。大多數(shù)兒童不接受放射治療：醫(yī)生們寧愿選擇在兒童患者的脊髓液中注射甲氨喋呤和阿糖胞苷之類的藥物，來(lái)保護(hù)他們的年輕病人的大腦免受白血病細(xì)胞的入侵。

但是這些藥物可能導(dǎo)致長(zhǎng)期認(rèn)知缺陷，并有它們自己的其他后期副作用。例如，甲氨喋呤可能損害平衡和正常行走的能力。美國(guó)田納西州孟菲斯的圣猶大兒童研究醫(yī)院的流行病學(xué)家和癌癥研究員萊斯·羅比森（Les Robison）說，甲氨喋呤這種藥物與如此多的問題有關(guān)，也許有一天，我們也會(huì)像現(xiàn)在看待大腦放射治療一樣看待它，把它視為一種有如此多長(zhǎng)期副作用的療法，所以只要有可能我們就應(yīng)該避免使用。

另一類藥物——包括廣泛使用的阿霉素在內(nèi)的蒽環(huán)類抗生素，則與另一種威脅到生命的后期副作用有關(guān)。幾十年前，醫(yī)生們就已經(jīng)知道阿霉素和另一個(gè)類似藥物——柔紅霉素，會(huì)使左心室壁薄弱，從而導(dǎo)致一些患者充血性心臟衰竭。

醫(yī)生們只需減少用藥劑量，就能避免一些這樣的后期副作用。例如，大劑量的阿霉素會(huì)使30%的成年人罹患充血性心臟衰竭，但是劑量減半，就會(huì)使致病比例大幅縮減。但是，兒童就沒有如此幸運(yùn)了，因?yàn)榧词故堑蛣┝康挠盟幰矔?huì)增加心臟病的風(fēng)險(xiǎn)，而減少劑量又可能降低藥物的有效性。

“如果你去掉一些治療，以避免毒性，與此同時(shí)，你也在冒降低療效的風(fēng)險(xiǎn)，”達(dá)納法勃癌癥研究所的兒科腫瘤醫(yī)生斯蒂芬·薩蘭 （Stephen Sallan）說。更好的策略也許是增加一種能克制阿霉素傷害、保護(hù)健康細(xì)胞的藥物。但是過去三年的研究漸漸表明，這是一件棘手的事情。

沒有人知道為什么阿霉素對(duì)心肌有害，一個(gè)可能性是因?yàn)榘⒚顾匾种屏送負(fù)洚悩?gòu)酶II，這是一種有助于放松DNA螺旋的酶。研究發(fā)現(xiàn)，心臟細(xì)胞中缺少這種酶的老鼠在接受阿霉素治療后不會(huì)有心肌損傷。但是許多研究者，包括薩蘭，都說阿霉素的毒性可能來(lái)自它產(chǎn)生的自由基——如果是這種情況，那么給患者施加抗氧化劑就會(huì)有幫助。

一種具有抗氧化劑特性的藥物——血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）抑制劑——在老鼠實(shí)驗(yàn)上已經(jīng)取得了誘人的結(jié)果，包括發(fā)現(xiàn)兩個(gè)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑可能“幾乎完全阻止”幾種類型的心肌損傷。在成年患者的臨床試驗(yàn)中，也有一些有希望的結(jié)果，但是這些藥物貌似對(duì)兒童就沒有這么有效了。薩蘭和他的同事們發(fā)現(xiàn)，在接受蒽環(huán)類藥物治療之后，服用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑的兒童，一開始能看到他們的左心室壁有所加強(qiáng)，但是療效不能持久。

薩蘭更喜歡使用另一種不同的保護(hù)心臟的藥物——右丙亞胺，這是一種用于正在接受乳腺癌治療的婦女的自由基清除劑。這種藥物好像有幫助，但是對(duì)其使用卻有爭(zhēng)議。歐洲藥品管理局在臨床試驗(yàn)表明一些兒童相繼產(chǎn)生急性髓細(xì)胞性白血病和影響骨髓干細(xì)胞的障礙之后，于2011年禁止醫(yī)生給兒童開此藥處方。

薩蘭駁斥歐洲藥品管理局的決定是扯淡，指出那些孩子同樣也服用了另一種與這種并發(fā)癥有關(guān)的藥物。但是美國(guó)食品和藥物管理局卻對(duì)歐洲藥品管理局的決定足夠認(rèn)真對(duì)待以致向醫(yī)生建議，還加一句說禁止將右丙亞胺用于兒童。

限制阿霉素的傷害的另一個(gè)策略是，只對(duì)具有正確基因、能安全地控制此藥的患者使用。對(duì)于具有一個(gè)特定的調(diào)節(jié)阿霉素代謝的CBR3基因變量的兒童來(lái)說，阿霉素治療可能比白血病本身更可怕。對(duì)于這些兒童，“似乎根本不存在阿霉素的安全劑量?！毖芯空哒f。

后來(lái)的生活

躲過放射治療和化療的后期副作用的患者未必就脫離了生命危險(xiǎn)。如果他們的治療包括骨髓移植，他們?nèi)匀豢赡苊媾R其他風(fēng)險(xiǎn)?！坝幸徽缀塥?dú)特的問題，其中有一些還相當(dāng)長(zhǎng)期?！泵绹?guó)馬薩諸塞州波士頓貝斯以色列女執(zhí)事醫(yī)療中心的血液學(xué)家和腫瘤醫(yī)生大衛(wèi)·艾維岡（David Avigan）說。

就像所有的移植一樣，骨髓移植的風(fēng)險(xiǎn)是供體組織的免疫細(xì)胞會(huì)把接受骨髓移植者識(shí)別成是 “外來(lái)的”，從而攻擊人體，出現(xiàn)免疫排斥反應(yīng)。這會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的后果，包括對(duì)肝臟、肺、皮膚和消化道的長(zhǎng)期損害。一個(gè)更驚人的后期副作用是接受骨髓移植的白血病幸存者，其瘦肌肉質(zhì)量會(huì)被脂肪代替。這個(gè)過程本來(lái)是自然衰老的一部分，但是在骨髓移植之后，這個(gè)過程似乎被加速了，貝克說。他的研究團(tuán)隊(duì)表明，進(jìn)行骨髓移植的患者還產(chǎn)生了胰島素抗性，這與糖尿病、心血管疾病以及其他屬于 “代謝綜合癥”的廣泛類別里的疾病有關(guān)，急性淋巴細(xì)胞白血病的幸存者罹患這些疾病的風(fēng)險(xiǎn)本來(lái)就已經(jīng)增加了。

盡管后期副作用如此廣泛，但是令人吃驚的是這個(gè)問題卻很少被研究，尤其是對(duì)除了小兒白血病之外的白血病幸存者的研究。羅比森領(lǐng)導(dǎo)的小兒癌癥幸存者研究項(xiàng)目，跟蹤研究了兩萬(wàn)多名兒童患者，提供了豐富的數(shù)據(jù)。但是這樣的研究需要投入大量的時(shí)間和金錢，而對(duì)小兒急性髓細(xì)胞白血病的幸存者的首個(gè)長(zhǎng)期研究直到2008年才發(fā)表。

同樣地，對(duì)成年白血病幸存者的后期副作用的研究數(shù)據(jù)也很少?！皟嚎漆t(yī)生們已經(jīng)領(lǐng)先于我們了，”達(dá)納法勃癌癥研究所的研究成年幸存者的腫瘤內(nèi)科醫(yī)生安·帕特里奇（Ann Partridge）說，“顯而易見，既然我們有成年的幸存者，我們就應(yīng)該為成年幸存者做得更好?！?/p>

那些受到歷史上最惡劣治療的喬倫娜·漢森那一代的患者，如今已經(jīng)40或50歲了，可能產(chǎn)生了一撥如同過早衰老的后期副作用。例如，迪勒提醒說，小兒急性淋巴細(xì)胞白血病幸存者的骨頭密度損失，會(huì)導(dǎo)致他們?cè)谥心陼r(shí)骨折的風(fēng)險(xiǎn)增加。

美國(guó)密蘇里州的圣路易斯兒童醫(yī)院的兒科血液病學(xué)家和腫瘤醫(yī)生羅伯特·林（Robert Hayashi）擔(dān)心，高強(qiáng)度的類固醇化療（例如漢森受到的潑尼松化療），會(huì)使兒童過早得關(guān)節(jié)炎。羅比斯發(fā)現(xiàn)一群三四十歲的幸存者，有與其年齡不相稱的驚人的肺部高血壓，導(dǎo)致了呼吸困難。

薩蘭說，一些心臟受到蒽環(huán)類藥物損傷的兒童，也許最初幾十年可能避免充血性心臟衰竭，只不過是晚些年再發(fā)病?！坝泻笃诟弊饔茫彼f，“有很晚才出現(xiàn)的后期副作用?！?/p>

漢森的病例，當(dāng)然是如此。幾年前，她說，她的身體還算健康，但在2012年年底，她的右眼后面出現(xiàn)了一個(gè)腦瘤，需要?jiǎng)邮中g(shù)。她可能寧愿用放射治療切除腫瘤，但是放射首先就可能致癌，她已經(jīng)接受過太多的放射治療了。漢森說，她已經(jīng)準(zhǔn)備好了新一輪的后期副作用，“但是，我真的希望我的身體能讓我清凈一會(huì)兒?！?/p>