曾燦麗 馬桂芝 滕 亮， 戴秀勇 于富生 王長(zhǎng)虹

(1.新疆醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，新疆烏魯木齊 830011;2.新疆華圣元醫(yī)藥科技有限公司，新疆烏魯木齊 830011;3.上海中醫(yī)藥大學(xué)中藥研究所，中藥標(biāo)準(zhǔn)化教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 201203)

銀屑病是一種以表皮過度增生和真皮慢性炎癥反應(yīng)為特征的常見皮膚病，自然人群的患病率約為2%，有逐年升高的趨勢(shì)［1］。駱駝蓬是蒺藜科Zygophyllaceae駱駝蓬屬Peganum植物駱駝蓬Peganum harmalaL.的全草及種子，植物資源豐富［2］。駱駝蓬種子主要含有生物堿類成分，具有抗腫瘤、抗阿爾茨海默病、抗糖尿病、抗凝血、鎮(zhèn)痛、抗菌、抗原蟲等多方面藥理作用［3］。維吾爾醫(yī)學(xué)理論則認(rèn)為駱駝蓬種子具有清除異常黑膽汁和黏液質(zhì)的功能［4］。

文獻(xiàn)報(bào)道駱駝蓬生物堿具有較為明確的抗銀屑病作用。劉錦蓮等在臨床上應(yīng)用駱駝蓬總生物堿片內(nèi)服治療尋常型銀屑病127例，結(jié)果表明駱駝篷總堿對(duì)銀屑病顯示出一定的治療作用［5］。李宇晶等發(fā)現(xiàn)去氫駱駝蓬堿對(duì)細(xì)胞有絲分裂有明顯的抑制作用，而且能使表皮顆粒層形成，促進(jìn)表皮細(xì)胞正常分化［6］。本實(shí)驗(yàn)采用小鼠陰道上皮細(xì)胞有絲分裂模型和鼠尾鱗片顆粒層模型，同時(shí)對(duì)駱駝蓬總堿和去氫駱駝蓬堿單體抗銀屑病藥效進(jìn)行比較研究，并對(duì)去氫駱駝蓬堿的量-效關(guān)系進(jìn)行考察，為駱駝蓬治療銀屑病的研究提供實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。

1 材料

昆明小鼠，SPF級(jí)，體質(zhì)量18～22 g，新疆醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，合格證號(hào)SCXK(新)2011-0004。

駱駝蓬總堿 (新疆華圣元醫(yī)藥科技有限公司提供，純度＞85%);鹽酸去氫駱駝堿 (新疆華圣元醫(yī)藥科技有限公司提供，純度＞98%);1∶100 000牛皮癬軟膏 (新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥劑科，批號(hào):110825);0.9%氯化鈉注射液(西安京西雙鶴藥業(yè)有限公司，批號(hào)為110506377);苯甲酸雌二醇注射液 (天津金耀氨基酸有限公司，批號(hào):1007051);秋水仙堿 (上海藍(lán)季科技發(fā)展有限公司，批號(hào):20110915)。

BS110S電子天平 (北京賽多利斯天平有限公司);S312-60數(shù)顯恒速攪拌器 (上海梅穎浦儀器儀表制造有限公司);恒溫水浴鍋 (DK-S26型，上海精宏實(shí)驗(yàn)設(shè)備有限公司);徠卡DFC425數(shù)字顯微鏡 (徠卡測(cè)量系統(tǒng)股份有限公司)。

2 方法

2.1 駱駝蓬總堿乳膏和去氫駱駝蓬堿乳膏的制備取處方量的單硬脂酸甘油酯、凡士林、液體石蠟、司盤-80、氮酮、尼泊金乙酯混合后，水浴加熱至79℃;另取吐溫-80、十二烷基硫酸鈉混合后加蒸餾水溶解，水浴加熱至81℃。在攪拌狀況下將水相緩緩加入油相，再加入與甘油研和后的駱駝蓬總堿或去氫駱駝蓬堿，保持轉(zhuǎn)速不變，繼續(xù)攪拌，冷卻至室溫即得含0.4%去氫駱駝蓬堿的駱駝蓬總堿乳膏和0.4%去氫駱駝蓬堿乳膏?？瞻兹楦嗷|(zhì)制備除不加藥物外，其他制備方法均相同。

2.2 駱駝蓬總堿與去氫駱駝蓬堿抗銀屑病藥效學(xué)比較

2.2.1 對(duì)小鼠增生上皮細(xì)胞有絲核分裂的影響參照有關(guān)文獻(xiàn)［6-9］方法，將60只昆明種雌性小鼠隨機(jī)分為6組，分別為正常組、模型組、乳膏基質(zhì)組 (陰性對(duì)照)、牛皮癬軟膏組 (陽(yáng)性對(duì)照)、駱駝蓬總堿乳膏組和去氫駱駝蓬堿乳膏組。除正常組腹腔注射0.01 mL/g生理鹽水外，其余各組均給予苯甲酸雌二醇0.01 mg/(g·d)，連續(xù)3 d(3 d后隔天注射1次，至實(shí)驗(yàn)結(jié)束)，使小鼠陰道上皮處于增生狀態(tài)。除正常組和模型組給予生理鹽水外，其余各組于第4天按軟膏3.25 mg/(g·d)劑量分別灌注空白乳膏基質(zhì)、牛皮癬軟膏、駱駝蓬總堿乳膏和去氫駱駝蓬堿乳膏于小鼠陰道內(nèi)，連續(xù)10 d。第14天末次給藥1 h后給各組小鼠腹腔注射秋水仙堿2 mg/kg，使其細(xì)胞處于有絲分裂中期以便計(jì)數(shù)。5 h后處死小鼠，切取陰道組織以10%甲醛固定，石蠟包埋、切片、HE染色。在光鏡下計(jì)數(shù)300個(gè)基底細(xì)胞的有絲分裂數(shù)，換算成100個(gè)基底細(xì)胞的有絲核分裂數(shù) (有絲分裂指數(shù))，并對(duì)各組數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。

2.2.2 對(duì)表皮分化 (顆粒層生成)的影響 參照文獻(xiàn) ［6-8］方法，取50只昆明種小鼠，雌雄各半，隨機(jī)分為5組，分別為正常組、乳膏基質(zhì)組 (陰性對(duì)照)、牛皮癬軟膏組 (陽(yáng)性對(duì)照)、駱駝蓬總堿乳膏組和去氫駱駝蓬堿乳膏組。除正常組外，其余各組均按軟膏0.2 mg/(g·d)涂抹小鼠尾部，連續(xù)14 d。末次給藥結(jié)束后4 h處死小鼠，取距鼠尾根1～2 cm處大小約1.5 cm ×0.2 cm的皮膚，10%甲醛固定、石蠟包埋、切片、HE染色，在光鏡下進(jìn)行觀察。凡是兩個(gè)相鄰的毛囊間表皮 (即鱗片表皮)具有連續(xù)的顆粒層細(xì)胞者稱為有顆粒層的鱗片，計(jì)數(shù)每100個(gè)鱗片中有顆粒層的鱗片數(shù)，并對(duì)各組數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。

2.3 去氫駱駝蓬堿抗銀屑病的量效關(guān)系

2.3.1 對(duì)小鼠增生上皮細(xì)胞有絲核分裂的影響取70只昆明種雌性小鼠隨機(jī)分為7組，即正常組、模型組、乳膏基質(zhì)組 (陰性對(duì)照)、牛皮癬軟膏組(陽(yáng)性對(duì)照)、去氫駱駝蓬堿乳膏高、中、低劑量組 (0.6%、0.4%、0.2%)。其它操作同2.2.1項(xiàng)下方法。

2.3.2 對(duì)表皮分化 (顆粒層生成)的影響 取60只昆明種小鼠，雌雄各半，隨機(jī)分為6組，即正常組、乳膏基質(zhì)組 (陰性對(duì)照)、牛皮癬軟膏組 (陽(yáng)性對(duì)照)、去氫駱駝蓬堿乳膏高、中、低劑量組(0.6%、0.4%、0.2%)。其它操作同2.2.2項(xiàng)下方法。

3 結(jié)果

3.1 駱駝蓬總堿與去氫駱駝蓬堿抗銀屑病藥效學(xué)比較

3.1.1 對(duì)小鼠增生上皮細(xì)胞有絲核分裂的影響高倍光鏡下觀察小鼠陰道細(xì)胞的有絲分裂情況，結(jié)果見表1和圖1。

表1 不同實(shí)驗(yàn)藥物組對(duì)小鼠陰道上皮細(xì)胞有絲分裂的影響Tab.1 Effects of different test drugs on vagina epithelium mitosis of model mice

圖1 不同藥物組小鼠陰道細(xì)胞的有絲分裂病理學(xué)檢查(×400)Fig.1 Histopathological results of vagina epithelium mitosis obtained from different test groups(×400)

病理學(xué)檢查可見:正常組的陰道組織被覆分化良好的鱗狀上皮，基底層偶見處于核分裂相的細(xì)胞;模型組小鼠的陰道上皮細(xì)胞呈多層，基底層細(xì)胞增生活躍，有較多細(xì)胞核濃縮深染，呈不規(guī)則的分裂或多核狀態(tài)，體積增大;陽(yáng)性組、駱駝蓬總堿和去氫駱駝蓬堿乳膏組的基底層處于核分裂相的細(xì)胞較模型組減少。與正常組比較，模型組、乳膏基質(zhì)組、駱駝蓬總堿組小鼠陰道上皮細(xì)胞基底層細(xì)胞增生活躍 (P＜0.01);與模型組比較，牛皮癬軟膏組、去氫駱駝蓬堿、駱駝蓬總堿乳膏組均可顯著抑制陰道上皮基底細(xì)胞的有絲分裂 (P＜0.01);在此基礎(chǔ)上，進(jìn)行去氫駱駝蓬堿組和駱駝蓬總堿乳膏組與牛皮癬軟膏組的比較，結(jié)果表明去氫駱駝蓬堿乳膏組的抑制作用與牛皮癬軟膏組相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 (P＞0.05)，駱駝蓬總堿乳膏組的抑制作用與牛皮癬軟膏組相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 (P＜0.01)。

3.1.2 對(duì)表皮分化 (顆粒層生成)的影響 高倍光鏡下觀察小鼠尾部顆粒層生成情況，結(jié)果見表2和圖2A～2E。病理學(xué)檢查可見:正常組缺乏或僅有少量的顆粒層，牛皮癬軟膏組、駱駝蓬總堿組和去氫駱駝蓬堿組顆粒層細(xì)胞均有不同程度的增加，促進(jìn)表皮正常分化。與正常組相比，牛皮癬軟膏組、去氫駱駝蓬堿和駱駝蓬總堿乳膏組均可顯著促進(jìn)小鼠尾部表皮分化 (P＜0.01)。在此基礎(chǔ)上，進(jìn)行去氫駱駝蓬堿組和駱駝蓬總堿乳膏組與牛皮癬軟膏組的比較，結(jié)果表明駱駝蓬總堿乳膏組對(duì)表皮分化的影響與牛皮癬軟膏組相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 (P＞0.05)，去氫駱駝蓬堿乳膏組對(duì)表皮分化的影響與牛皮癬軟膏組相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 (P＜0.01)。

表2 不同實(shí)驗(yàn)藥物組對(duì)小鼠鼠尾顆粒層細(xì)胞形成的影響Tab.2 Effects of different test drugs on the formation of granular layer in scale epidermis of mice tails

圖2 不同試驗(yàn)藥物組小鼠尾部顆粒層病理學(xué)檢查 (×400)Fig.2 Histopathologic examination results of granular layer in scale epidermis of mice tails from different test groups(×400)

3.2 去氫駱駝蓬堿乳膏抗銀屑病的量效關(guān)系

3.2.1 對(duì)小鼠增生上皮細(xì)胞有絲核分裂的影響高倍光鏡下觀察小鼠陰道細(xì)胞的有絲分裂情況，結(jié)果見表3和圖3A～3C(正常組、模型組、乳膏基質(zhì)組、牛皮癬軟膏組結(jié)果參見圖1A～1D)。病理學(xué)檢查可見去氫駱駝蓬堿不同劑量組的基底層處于核分裂相的細(xì)胞較模型組均有較大程度較少。與正常組比較，模型組、乳膏基質(zhì)組、0.2%去氫駱駝蓬堿乳膏組小鼠陰道上皮細(xì)胞基底層細(xì)胞增生活躍(P＜0.01)，牛皮癬軟膏組、0.4%去氫駱駝蓬堿乳膏組小鼠陰道上皮細(xì)胞基底層細(xì)胞增生不明顯(P＞0.01)，0.6%去氫駱駝蓬堿乳膏組小鼠陰道上皮細(xì)胞基底層細(xì)胞增生受抑制 (P＜0.01);與模型組相比，牛皮癬軟膏組、不同劑量的去氫駱駝蓬堿乳膏組均可顯著抑制陰道上皮基底細(xì)胞的有絲分裂 (P＜0.01);在此基礎(chǔ)上，進(jìn)行不同劑量的去氫駱駝蓬堿組與牛皮癬軟膏組的比較，結(jié)果表明0.4%去氫駱駝蓬堿乳膏組的抑制作用與牛皮癬軟膏組相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 (P＞0.05)，0.2%駱駝蓬總堿乳膏組、0.6%駱駝蓬總堿乳膏組的抑制作用與牛皮癬軟膏組相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 (P＜0.01)。結(jié)果提示，去氫駱駝蓬堿乳膏對(duì)小鼠增生上皮細(xì)胞有絲核分裂的影響呈現(xiàn)出明顯的劑量依賴性。

3.2.2 對(duì)表皮分化 (顆粒層生成)的影響 高倍光鏡下觀察小鼠尾部顆粒層生成情況，結(jié)果見表4和圖4A～4C(正常組、乳膏基質(zhì)組、牛皮癬軟膏組結(jié)果參見圖2A～2C)。病理學(xué)檢查可見去氫駱駝蓬堿不同劑量組的小鼠尾部顆粒層細(xì)胞較正常組均有較大程度增加。與正常組相比，牛皮癬軟膏組、不同劑量的去氫駱駝蓬堿乳膏組均可顯著促進(jìn)小鼠尾部表皮分化 (P＜0.01);在此基礎(chǔ)上，進(jìn)行不同劑量去氫駱駝蓬堿組與牛皮癬軟膏組的比較，結(jié)果表明不同劑量去氫駱駝蓬堿乳膏組對(duì)表皮分化的影響與牛皮癬軟膏組相比均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)，且0.6%去氫駱駝蓬堿乳膏組的促表皮分化作用優(yōu)于牛皮癬軟膏組 (P＜0.01)。結(jié)果提示，去氫駱駝蓬堿乳膏對(duì)小鼠尾部顆粒層生成的影響呈現(xiàn)出明顯的劑量依賴性。

表3 不同劑量去氫駱駝蓬堿對(duì)小鼠陰道上皮細(xì)胞有絲分裂的影響Tab.3 Effects of harmin with different doses on vagina epithelium mitosis of model mice

圖3 不同劑量去氫駱駝蓬堿乳膏組小鼠陰道上皮細(xì)胞有絲分裂病理學(xué)檢查(×400)。Fig.3 Histopathological examination results of vagina epithelium mitosis of model mice from different dose groups(×400)

表4 不同劑量去氫駱駝蓬堿對(duì)小鼠鼠尾顆粒層細(xì)胞形成的影響Tab.4 Effects of harmine with different doses on the formation of granular layer in scale epidermis of mice tails

4 討論

圖4 不同劑量去氫駱駝蓬堿乳膏組小鼠尾部顆粒層病理學(xué)檢查 (×400)Fig.4 Histopathological examination results of granular layer in scale epidermis of mice tails from different dose harmine groups

銀屑病病因、發(fā)病機(jī)制目前仍不十分明確。維吾爾醫(yī)學(xué)認(rèn)為其病因多由在體內(nèi)外各種不良因素影響下體液失衡，氣質(zhì)失調(diào)，堿性黏液質(zhì)偏盛變成異常黑膽質(zhì)，并凝結(jié)沉著于皮膚，損害局部所致［10］。銀屑病的主要病理改變?yōu)楸砥ぴ鲋尺^快、細(xì)胞有絲分裂數(shù)增加和角化不全。雌激素周期小鼠陰道上皮增生活躍模型模擬了人類銀屑病表皮增生過快的特點(diǎn)，Van-Scott等［11］最早利用該模型評(píng)價(jià)了藥物的抑制作用。小鼠鼠尾表皮天然缺少顆粒層，類似人類銀屑病表皮分化障礙的病理改變，Spearmant等［12］和 Jarrett［13］最早用此模型評(píng)價(jià)了藥物促進(jìn)表皮正常分化的作用。這兩種動(dòng)物模型模擬了人類銀屑病的某些病理生理改變，是國(guó)內(nèi)外常采用的篩選抗銀屑病藥物的方法。

銀屑病是一種免疫介導(dǎo)的疾病，免疫抑制藥物治療該病有效［1］。作為傳統(tǒng)的醫(yī)院制劑［14］，牛皮癬芥子氣軟膏療效明確［15］。該軟膏在新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院應(yīng)用多年，臨床應(yīng)用也證明其作用可靠。本實(shí)驗(yàn)以外用乳膏劑為藥物給藥載體，以牛皮癬芥子氣軟膏為陽(yáng)性對(duì)照，采用兩種動(dòng)物模型考察了駱駝蓬總堿和去氫駱駝蓬堿對(duì)小鼠銀屑病模型的作用。結(jié)果表明駱駝蓬總生物堿和去氫駱駝蓬堿對(duì)小鼠銀屑病模型有較好的治療作用。去氫駱駝蓬堿生物活性具有明顯的劑量依賴性。

駱駝蓬生物堿對(duì)小鼠銀屑病的作用可能與其多方面的藥理作用相關(guān):駱駝蓬生物堿對(duì)人類腫瘤細(xì)胞株具有廣泛的細(xì)胞毒性［16］，對(duì)直接參與細(xì)胞增殖、復(fù)制、基因表達(dá)的DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ［17］和Ⅱ［18］具有抑制作用;駱駝蓬生物堿能減輕免疫器官質(zhì)量，具有抑制細(xì)胞免疫和體液免疫的作用［19］;病理?xiàng)l件下，角質(zhì)形成細(xì)胞可以分泌細(xì)胞因子、胺類、神經(jīng)肽、神經(jīng)生長(zhǎng)因子、類罌粟堿和類花生酸等多種內(nèi)源性致癢物質(zhì)，刺激肥大細(xì)胞釋放組胺或直接致敏皮膚C-神經(jīng)纖維感受器誘發(fā)皮膚瘙癢。而駱駝蓬生物堿對(duì)磷酸組胺、五羥色胺引起的瘙癢均有抑制作用，有助于緩解銀屑病所致瘙癢癥狀［20-21］。

給藥劑量的準(zhǔn)確性對(duì)于提高實(shí)驗(yàn)結(jié)果的可信度很重要。在小鼠陰道上皮細(xì)胞增殖活躍實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭校纫罁?jù)小鼠體質(zhì)量計(jì)算給藥劑量，再采用注射器吸取藥物至鈍性管中，稱質(zhì)量，進(jìn)行陰道灌注，利用減重法計(jì)算給藥前后給藥器的質(zhì)量，以保證給藥劑量的準(zhǔn)確性。陰道給藥時(shí)注意切勿弄傷小鼠，否則無法進(jìn)行灌注。鼠尾表皮顆粒層的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭懈鹘o藥組尾部給藥時(shí)要注意給藥面積 (在距離小鼠尾根約0.5 cm，長(zhǎng)約3 cm處涂抹一整圈)的一致性，同時(shí)利用減重法計(jì)算給藥棉簽給藥前后的質(zhì)量差以保證涂抹給藥劑量的準(zhǔn)確性。

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