楊運鳳，韋凡平，張 川，袁高輝，程震峰

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征 (obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)是一種發(fā)病率高且具有潛在危險性的慢性睡眠呼吸疾病，可導致心、腦、肺血管并發(fā)癥。研究表明OSAHS與冠心病 (CHD)密切相關，是CHD發(fā)病獨立的危險因素［1］，但其具體作用機制仍不清楚。血清膽紅素是亞鐵血紅素分解代謝產(chǎn)物，為一種內源性的抗氧化物，可有效抑制脂質尤其是低密度脂蛋白 (LDL)的氧化修飾，防止動脈粥樣硬化發(fā)生，降低CHD發(fā)生的危險性［2－3］，而OSAHS患者血清膽紅素水平明顯降低［4－5］。本研究通過檢測OSAHS及其合并CHD患者血清膽紅素水平的變化，旨在探討血清膽紅素在OSAHS合并CHD發(fā)病中的作用，為進一步研究OSAHS促使CHD發(fā)病的機制奠定基礎。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2011年我院 (市級三級甲等綜合性醫(yī)院)心血管內科及呼吸內科就診的患者。通過詳細詢問病史，并根據(jù)多導睡眠圖監(jiān)測結果，采用單純隨機方法隨機選擇OSAHS患者90例，其中男81例，女9例;年齡36～70歲;OSAHS的診斷符合2002年中華醫(yī)學會呼吸病學分會睡眠呼吸疾病學組制定的診斷標準［6］。選擇的90例OSAHS患者中單純OSAHS患者 (OSAHS組)45例，OSAHS合并 CHD患者(OSAHS合并CHD組)45例，經(jīng)冠狀動脈造影確診為CHD，且OSAHS發(fā)病先于CHD，CHD診斷符合國際心臟病學會和協(xié)會及世界衛(wèi)生組織臨床命名標準化專題組制定《缺血性心臟病診斷的命名及標準》［7］。另選擇我院同期體檢健康者24例，經(jīng)詢問病史及行Stardust便攜式睡眠呼吸監(jiān)測儀初篩檢查排除OSAHS。排除標準:(1)感染性疾病、風濕免疫性疾病、周圍血管病、凝血功能障礙、急性心肌梗死、先天性心臟病、原發(fā)性心肌病、腦血管病、甲狀腺疾病、肝腎疾病、惡性腫瘤及精神異常等患者;(2)近1個月內接受胺碘酮、調脂藥、皮質類固醇藥物等可能影響膽紅素、肝功能、血脂、血糖的藥物;(3)近期3個月內有創(chuàng)傷、手術史。入選對象均簽訂知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 多導睡眠呼吸監(jiān)測 應用美國偉康公司Alice3多導睡眠呼吸監(jiān)測儀連續(xù)監(jiān)測3組入選對象睡眠至少7 h，檢測項目包括腦電圖、口鼻氣流、胸腹部呼吸運動、脈搏容積血氧飽和度、體位及鼾聲，記錄分析睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù) (AHI)、最低動脈血氧飽和度 (SPaO2)、SPaO2＜90%占總睡眠時間百分比、平均最低SPaO2、睡眠呼吸障礙事件總時間占總睡眠時間百分比。

1.2.2 實驗室檢查 入選對象均采集清晨肘部靜脈血3 ml，經(jīng)蘇州貝克曼庫爾特試驗系統(tǒng)有限公司生產(chǎn)的DXC800全自動生化分析儀檢測分析血清總膽紅素 (TBIL)、直接膽紅素(DBIL)、間接膽紅素 (IBIL)、總膽固醇 (TC)、三酰甘油(TG)水平，試劑盒由蘇州貝克曼庫爾特試驗系統(tǒng)有限公司提供。檢測過程由專業(yè)人員嚴格按儀器及試劑盒說明書進行，采血過程遵守無菌操作原則，并對檢測人員采取盲法。血清標本均符合:(1)無溶血; (2)標本清澈透明，離心去懸浮物;(3)血清標本保存于－20℃冰箱中。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 17.0軟件進行數(shù)據(jù)處理。計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。計量資料符合正態(tài)分布且方差齊時以(±s)表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析;不符合正態(tài)分布時以〔M(QR)〕表示，兩組間比較采用Mann－Whitney u檢驗，多組間比較采用Kruskal－Wallis H檢驗。雙變量相關性檢驗采用Spearman相關分析;多變量相關性檢驗采用多元線性回歸分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 3組臨床資料比較 3組性別、年齡及吸煙、飲酒率比較，差異均無統(tǒng)計學意義 (P＞0.05);而體質指數(shù) (BMI)、頸圍、TC、TG及高血壓和糖尿病患病率比較，差異均有統(tǒng)計學意義 (P＜0.05)，其中OSAHS組和OSAHS合并CHD組患者BMI、頸圍、TC、TG及高血壓和糖尿病患病率高于正常對照組，差異均有統(tǒng)計學意義 (P＜0.05)，而OSAHS組與OSAHS合并CHD組比較差異無統(tǒng)計學意義 (P＞0.05，見表1)。

2.2 3組膽紅素水平比較 3組血清膽紅素水平為非正態(tài)分布資料且方差不齊，數(shù)據(jù)以〔M(QR)〕表示。3組血清TBIL及IBIL水平比較，差異均有統(tǒng)計學意義 (P＜0.05)，其中兩兩比較差異亦均有統(tǒng)計學意義 (P＜0.05);3組血清DBIL水平比較，差異無統(tǒng)計學意義 (P＞0.05，見表2)。經(jīng)相關性分析后發(fā)現(xiàn)，血清TBIL水平與DBIL水平及IBIL水平均相關 (r值分別為0.477和0.914，P＜0.01，見圖1)。

表2 3組膽紅素水平比較〔M(QR)，μmol/L〕Table 2 Comparison of serum bilirubin levels among the three groups

圖1 3組TBIL水平與DBIL水平及IBIL水平的相關性Figure 1 Correlation of serum TBIL and DBIL or IBIL in the three groups

2.3 OSAHS組與OSAHS合并CHD組患者睡眠呼吸監(jiān)測指標比較 OSAHS組患者AHI、最低SPaO2、SPaO2＜90%占總睡眠時間百分比、平均最低SPaO2及呼吸障礙事件總時間占總睡眠時間百分比與OSAHS合并CHD組比較，差異均有統(tǒng)計學意義 (P＜0.05，見表3)。

表1 3組臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data among the three groups

表3 OSAHS組與OSAHS合并CHD組患者睡眠呼吸監(jiān)測指標比較Table 3 Comparison of sleep apnea monitoring indicators in groups of OSAHS and OSAHS+CHD

2.4 OSAHS組及OSAHS合并CHD組血清膽紅素與睡眠呼吸監(jiān)測指標相關性分析 進一步分析TBIL、IBIL與睡眠呼吸監(jiān)測指標的相關性，結果顯示，血清TBIL及IBIL與平均最低SPaO2均呈正相關 (r值分別為0.253及0.227，P＜0.05)，未發(fā)現(xiàn)其與AHI、SPaO2＜90%占總睡眠時間百分比、呼吸障礙事件總時間占總睡眠時間百分比、最低SPaO2有相關關系(P＞0.05)。

2.5 多元線性回歸分析OSAHS組和OSAHS合并CHD組TBIL及IBIL與臨床資料間的相關性 采用多元線性回歸分析血清TBIL及IBIL與性別 (0/1:女/男)、年齡、BMI、頸圍、吸煙(0/1:否/是)、飲酒 (0/1:否/是)、高血壓 (0/1:否/是)、糖尿病 (0/1:否/是)、TC、TG相關性。結果顯示，TBIL與性別、高血壓相關 (P＜0.05)，IBIL與性別相關 (P＜0.05)，未發(fā)現(xiàn)兩者與其他臨床資料間有相關關系 (P＞0.05，見表4)。

表4 OSAHS組及OSAHS合并CHD組患者血清TBIL及IBIL與臨床資料間的相關性分析Table 4 Correlation of serum TBIL or IBIL and the clinical data of patients in the groups of OSAHS and OSAHS+CHD

3 討論

CHD作為影響人類健康的常見病、多發(fā)病引起人們日益重視，其危險因素錯綜復雜，危險因素的控制對CHD的防治起到?jīng)Q定性的作用?，F(xiàn)已知的傳統(tǒng)危險因素如年齡、性別、家族史、吸煙、高血壓、糖尿病及胰島素抵抗、高血脂、肥胖等在臨床研究已被重視并被積極進行干預治療，但部分人群CHD發(fā)生率仍居高不下。近年來，隨著睡眠醫(yī)學的發(fā)展及對OSAHS認識的不斷深入，大量的流行病學及實驗研究發(fā)現(xiàn)，OSAHS亦是CHD的危險因素之一［1，8］。近幾十年對OSAHS引發(fā)和促進CHD的機制在國內外已進行廣泛的研究，但兩者之間聯(lián)系的確切機制尚不完全清楚，氧化應激是OSAHS引發(fā)CHD的可能機制之一［9］。OSAHS患者由于睡眠中反復發(fā)生上氣道阻塞，出現(xiàn)間斷的缺氧復氧過程，這類似于缺血再灌注過程中出現(xiàn)的病理生理改變，產(chǎn)生過多的活性氧 (ROS)，從而引起機體氧化應激狀態(tài)改變。ROS可促進炎癥因子的產(chǎn)生，損害內皮功能，且形成大量富含膽固醇脂的泡沫細胞沉積在血管壁，繼而促進動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展。田盧峰等［10］研究也證實，重度OSAHS患者夜間心絞痛發(fā)作時均存在呼吸暫停，持續(xù)正壓通氣 (CPAP)治療后患者AHI下降，SPaO2上升，癥狀顯著緩解，夜間心絞痛癥狀消失。

膽紅素是體內鐵卟啉類化合物如血紅蛋白、肌紅蛋白、細胞色素、過氧化氫酶、過氧化物酶等的降解產(chǎn)物，由于其分子所具有的卷曲結構和不對稱性，能有效捕獲和清除氧自由基，被認為是天然的具有抗氧化活性的生物還原劑。大量研究表明，血清膽紅素水平與CHD病情呈負相關［2－3，11］，體內膽紅素水平降低時，抗氧化活性減弱，脂質和低密度脂蛋白過氧化增多，促使冠狀動脈發(fā)生粥樣硬化，從而導致CHD發(fā)生［12］。有趣的是，OSAHS患者體內脂質過氧化產(chǎn)物亦增多，抗氧化能力降低，其降低程度與患者病情密切相關［13］，過多的氧化產(chǎn)物可能導致OSAHS患者體內膽紅素水平下降，事實上，已有研究表明OSAHS患者血清膽紅素水平降低［4－5］。本研究也發(fā)現(xiàn)，與正常對照組比較，OSAHS患者體內膽紅素水平降低，OSAHS合并CHD患者血清膽紅素降低更明顯。研究表明，無論是DBIL，還是IBIL，均具有較強的抗氧化作用［14］，亦有人認為膽紅素的抗氧化性能可能與其血清存在形式有關。因此，本研究比較了正常對照組、OSAHS組及OSAHS合并CHD組間血清DBIL及IBIL水平，結果表明，3組血清IBIL水平均依次降低，而3組間血清DBIL水平無明顯變化，進一步分析TBIL與DBIL及IBIL的相關性后發(fā)現(xiàn)，TBIL與IBIL相關程度明顯強于TBIL與DBIL的相關程度，說明3組間血清TBIL水平的下降主要表現(xiàn)為IBIL的降低，其具體原因有待進一步研究。

為了明確OSAHS患者病情嚴重程度對血清膽紅素水平的影響，本研究分析了OSAHS組和OSAHS合并CHD組患者血清TBIL及IBIL與睡眠呼吸監(jiān)測指標間的相關性，結果僅發(fā)現(xiàn)TBIL及IBIL與平均最低SPaO2呈正相關，未發(fā)現(xiàn)其與其他睡眠呼吸監(jiān)測指標間有線性相關關系。與已有研究存在差異［4－5］，可能的原因:一是樣本量偏少，存在選擇偏倚;二是血紅素加氧酶－1(HO－1)通過增加血紅素的清除率和(或)增加其代謝產(chǎn)物鐵、膽綠素、具有血管擴張活性的一氧化碳，可在疾病發(fā)生中發(fā)揮重要作用，OSAHS及合并CHD患者膽紅素水平低可能由于其HO－1活性低引起。另外，本研究通過多元線性回歸進一步分析了OSAHS組及OSAHS合并CHD組患者血清膽紅素與臨床資料間的關系，結果發(fā)現(xiàn)，血清TBIL水平與患者性別及高血壓相關，IBIL僅與患者性別相關。Lin等［15］研究發(fā)現(xiàn)膽紅素與CHD的關系只存在于男性，存在性別差異的原因可能是生活方式不同所致，如吸煙、飲酒、飲食等。臨床研究顯示，生理濃度范圍內的膽紅素輕度升高與原發(fā)性高血壓的發(fā)生相關［16］，其原因可能是膽紅素誘發(fā)動脈粥樣硬化的一個臨床危險因素，與動脈粥樣硬化的形成密不可分［2－3］，而動脈粥樣硬化是高血壓的病理基礎。張名均等［17］研究發(fā)現(xiàn)吸煙組的膽紅素水平顯著低于非吸煙組，而且其CHD的患病率顯著高于非吸煙組，表明在CHD發(fā)病過程中，血清膽紅素水平與吸煙密切相關，本研究未發(fā)現(xiàn)血清膽紅素與吸煙相關關系，可能由于回憶偏倚、吸煙程度差異等引起。關于血清膽紅素與糖尿病、血脂異常、肥胖等的相關關系報道不盡相同，本研究中未發(fā)現(xiàn)其間的相關性。

總之，與正常對照組比較，OSAHS患者血清中膽紅素水平降低，在OSAHS合并CHD患者中降低更為明顯，血清TBIL水平下降主要表現(xiàn)為IBIL的降低，OSAHS組及OSAHS合并CHD組患者血清膽紅素的降低水平與夜間平均最低SPaO2呈正相關，與性別、高血壓相關。提示OSAHS病理生理過程存在膽紅素的異常代謝，異常代謝的膽紅素可能參與了OSAHS促CHD的發(fā)病過程，其具體機制有待進一步研究。基于血清膽紅素檢測技術簡便、價格便宜，可作為OSAHS及CHD發(fā)生、發(fā)展的觀測指標。

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