孫繼軍，朱春燕，孫裕勇，馬 婉，孫 劍

感覺閾 (SPT)、痛覺閾 (PPT)可反映受試者對外界傷害性刺激的中樞處理能力［1］。既往對于抑郁癥PPT的研究出現(xiàn)矛盾的結(jié)果［2］，且抗抑郁藥對于PPT影響的研究結(jié)論尚不明確。本研究旨在探索不同作用機(jī)制的新型抗抑郁藥 (文拉法新、西酞普蘭)對抑郁癥患者PPT的影響，以期進(jìn)一步探討PPT值能否作為判定抑郁程度及療效的生物學(xué)指標(biāo)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 均為2009年11月—2010年6月常州解放軍第102醫(yī)院精神科連續(xù)的抑郁癥患者。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)第3版 (CCMD-3)抑郁發(fā)作診斷標(biāo)準(zhǔn);17項漢密爾頓抑郁量表 (HAMD17)評分≥17分［3］;(2)年齡18～60歲;(3)入院前至少2周未服用抗抑郁藥。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)雙相情感障礙;(2)合并神經(jīng)系統(tǒng)疾病;(3)合并嚴(yán)重心臟、肝腎疾病?；颊呓M67例，以性別、病程、抑郁嚴(yán)重程度作為重要影響因素，按最小不平衡指數(shù)法的分配原則［4］分為2組。(1)西酞普蘭組:34例，男14例，女20例;平均年齡 (36±12)歲;受教育程度 (11±3)年;病程0.5～108個月;中位數(shù)5個月;HAMD17評分 (28.8±4.3)分。(2)文拉法新組:33例，男11例，女22例;平均年齡為 (38±13)歲;受教育程度 (10±2)年;病程0.5～106個月，中位數(shù)8個月;HAMD17評分 (29.7±4.6)分。對照組:均為同期在解放軍第102醫(yī)院門診體檢的健康志愿者:共35例，男14例，女21例;年齡 (37±10)歲;受教育程度 (12±4)年。上述基線資料在各組間具有均衡性。本研究經(jīng)102醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，受試者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法 本研究為同時設(shè)有正常對照的臨床隨機(jī)試驗;樣本量根據(jù)相關(guān)研究結(jié)果，按估算公式確定 (α=0.05，1-β=0.90)［5］。

1.2.1 量表評定 由2名精神科主治醫(yī)師于治療前、治療后4周末評定HAMD17量表，計算總分及焦慮/軀體化、抑郁、遲滯、睡眠障礙4項因子分。

1.2.2 藥物治療 患者分別接受西酞普蘭 (20 mg/片)20～60 mg/d，文拉法新 (75 mg/片)75～300 mg/d治療，晨8:00口服一次;不合用其他抗抑郁藥;伴睡眠障礙者予氯硝安定 (2 mg/片)晚20:00服用，兩組用量各為 (1.0±0.8)mg/d、(0.9 ±0.8)mg/d，差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P ＞0.05)。

1.2.3 PPT測定 患者組分別于治療前、治療后第4周末測定PPT;對照組僅測定1次。采用丹迪Keypoint肌電圖/誘發(fā)電位儀進(jìn)行檢測，受試者平臥于床上，閉眼、放松，室溫25℃左右，指環(huán)電極置于右手示指，取頻率為100次/s、持續(xù)時間為2 ms的矩形電脈沖，恒壓刺激，刺激強(qiáng)度以0.1 mA/s的梯度遞增。囑受試者在感到輕微發(fā)癢或顫動時(軀體感覺閾)說“有”，刺激強(qiáng)度進(jìn)一步增加至感到刺痛時(PPT)說“?！?。

1.2.4 各參數(shù)變化率的計算 SPT、PPT、HAMD17及各因子分等參數(shù)變化率=(治療前后差值/治療前基礎(chǔ)值)×100%。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)。組間比較采用χ2檢驗、方差分析與最小顯著差數(shù)法 (LSD-t)檢驗及Wilcoxon秩和檢驗;組內(nèi)比較采用配對樣本t檢驗;相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析。檢驗水準(zhǔn)為α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 患者組治療前后HAMD17評分的變化 患者組治療前后，HAMD17評分西酞普蘭組與文拉法新組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P＞0.05);治療前后兩組HAMD17焦慮/軀體化、阻滯、睡眠障礙、體質(zhì)量各因子分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義 (P＞0.05，見表 1)。

2.2 患者組治療前后SPT、PPT與對照組的比較 治療前，西酞普蘭組和文拉法新組SPT、PPT的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.960、0.898)，SPT高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.023、0.021);PPT高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.000、0.000)。治療后兩組SPT與對照組之間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P=0.749)，但PPT仍高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (P=0.000、0.001，見表2)。

2.3 兩治療組治療前后SPT、PPT變化率的比較 文拉法新組PPT平均變化率高于西酞普蘭組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔(15.76 ±11.19)% 比 (10.14 ±10.64)%，Z=-2.784，P=0.005〕，而兩組間SPT平均變化率差異無統(tǒng)計學(xué)意義 〔(9.59±26.43)% 比 (6.48 ±22.77)%，Z=-1.367，P=0.172〕。

表1 患者組治療前后HAMD17評分及各因子分的比較 (x ±s，分)Table 1 Comparison of scores of HAMD17 and factors in patients before and after treatment

表2 3組治療前后SPT、PPT的變化 (x ±s，mA)Table 2 Comparison of SPT，PPT among three groups before and after treatment

2.4 相關(guān)性分析 患者SPT、PPT與HAMD17總分均無相關(guān)性 (P＞0.05);兩組內(nèi)SPT、PPT的變化率與 HAMD17總分變化率及各因子分變化率均無相關(guān)性 (P＞0.05)。

3 討論

傷害性刺激 (如電刺激)信息通過痛覺上行傳導(dǎo)通路經(jīng)由丘腦廣泛投射至大腦皮質(zhì)，進(jìn)而對刺激進(jìn)行感覺-識辨產(chǎn)生痛知覺，同時實現(xiàn)對該刺激的認(rèn)知評價及調(diào)制［6］。因此PPT測定可反映中樞對外源性疼痛刺激的處理能力，其變化也與注意力水平密切相關(guān)［7］。

本研究顯示，抑郁癥患者SPT、PPT異常升高，提示抑郁癥患者對傷害性刺激的敏感性降低，存在痛知覺加工的異常［8-9］，與既往研究結(jié)果一致［10-11］。有研究表明，抑郁癥患者存在“情緒環(huán)路”(邊緣系統(tǒng)-皮質(zhì)-紋狀體-蒼白球-丘腦環(huán)路)的功能異常［8］，特別是其中的丘腦、皮質(zhì)、邊緣系統(tǒng)等結(jié)構(gòu)均參與了對痛覺信息的編碼及整合過程［1，12-13］。有研究認(rèn)為，抑郁癥的病理機(jī)制與痛覺調(diào)控機(jī)制的同源性［14］造成抑郁癥患者對疼痛刺激的編碼及整合功能的減弱［7］，可能是抑郁癥患者出現(xiàn)PPT升高的主要原因之一。但臨床上?？梢娨钟舭Y患者伴發(fā)慢性疼痛 (或稱內(nèi)源性疼痛)，其主要機(jī)制在于痛覺中樞的下行抑制功能減弱、對疼痛的耐受性降低［15］，導(dǎo)致患者常出現(xiàn)過多的疼痛主訴，可見慢性疼痛與外源性刺激引起的急性疼痛在發(fā)生機(jī)制上并不相同。

抗抑郁藥對于PPT值的影響仍不明確［16］。本研究顯示，抗抑郁藥治療后患者的SPT、PPT值均有所下降。這一作用或與藥物對痛覺信息傳導(dǎo)通路中的神經(jīng)遞質(zhì)的影響有關(guān)。有研究認(rèn)為，五-羥色胺/去甲腎上腺素 (5-HT/NE)為痛覺傳導(dǎo)通路中的主要神經(jīng)遞質(zhì)［15］，如前所述，該通路與“情緒環(huán)路”有部分的重疊，推測抗抑郁藥在調(diào)節(jié)與改善“情緒環(huán)路”中5-HT/NE能神經(jīng)元功能的同時，也對痛覺傳導(dǎo)通路中5-HT/NE能神經(jīng)元的功能產(chǎn)生類似作用，從而使抑郁癥患者對傷害性刺激的感覺-識辨功能增強(qiáng)，進(jìn)而使SPT、PPT的異常得以改善。

本研究顯示，文拉法新對抑郁癥患者PPT的影響優(yōu)于西酞普蘭。有研究表明，PPT值的變化與中樞5-HT系統(tǒng)的功能有關(guān)，但其功能的完整性有賴于NE系統(tǒng)的功能狀態(tài)，二者對外源性刺激信息的加工過程具有協(xié)同作用［16］。故推測，本研究中文拉法新通過對5-HT、NE的雙重再攝取作用同時增強(qiáng)了5-HT/NE通路的功能，進(jìn)而改善了中樞對傷害性刺激的感覺-識辨過程，使PPT值有所下降。有研究發(fā)現(xiàn)，同時損傷5-HT/NE通路可以阻斷抗抑郁的鎮(zhèn)痛作用［17］，具有5-HT/NE雙通道阻滯作用的抗抑郁藥米那普侖的鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)于5-HT再攝取抑制劑［18］，間接支持了本研究的推論。研究表明，抑郁癥患者的注意功能降低可能是其PPT升高的又一原因［7］，且文拉法新對抑郁癥患者注意功能改善的作用強(qiáng)于5-HT再攝取抑制劑［19］，以此也可以理解本研究中文拉法新對抑郁癥患者PPT的下調(diào)作用顯著強(qiáng)于西酞普蘭。而既往有研究顯示文拉法新對正常人群的PPT則無顯著影響［20］，可能與正常人群的注意功能相對完好有關(guān)。

本研究中，患者SPT、PPT的異常程度與HAMD17及各因子分無相關(guān)性，治療后抑郁癥患者PPT的異常雖較治療前趨于正常，但仍有異于對照組;且PPT的變化率與HAMD17及各因子減分率相關(guān)性并不顯著，這可能與本研究時程較短 (4周)有關(guān);當(dāng)然，也不能排除患者SPT、PPT的異常為抑郁癥患者的一個特征性改變，而抗抑郁藥對痛知覺加工的影響可能是獨(dú)立于抑郁癥狀的改善。

綜上所述，抑郁癥患者對痛覺加工的異常在抗抑郁藥治療后可獲改善，但不同作用機(jī)制的藥物間存在差異，文拉法新的作用優(yōu)于西酞普蘭。而這一差異也為探索不同作用機(jī)制的抗抑郁藥物對痛覺加工功能的影響提供了一個新思路。本研究的局限性在于并未對受試者進(jìn)行穩(wěn)定的閾上刺激獲得痛覺耐受閾值來進(jìn)一步比較兩種藥物作用的差異，有必要在未來的研究中做進(jìn)一步探討。

1 Bar KJ，Wagner G，Koschke M，et al.Increased prefrontal activation during pain perception in major depression［J］.Biological Psychiatry，2007，62(11):1281-1287.

2 Dickens C，McGowan L，Dale S.Impact of depression on experimental pain perception:A systematic review of the literature with meta-analysis［J］.Psychosomatic Medicine，2003，65(3):369-375.

3 張明園.精神科評定量表手冊［M］.長沙:湖南科學(xué)技術(shù)出版社，2003:121-126.

4 胡良平，陶麗新，王琪，等.實驗設(shè)計不容忽視隨機(jī)原則［J］.中國骨傷，2009，22(6):474-477.

5 王家良.臨床流行病學(xué):臨床科研設(shè)計、衡量與評價［M］.上海:上?？茖W(xué)技術(shù)出版社，2002:138-141.

6 江澄川，趙志奇，蔣豪.疼痛的基礎(chǔ)與臨床［M］.上海:復(fù)旦大學(xué)出版社，2001:54.

7 Boettger MK，Schwier C，Bar KJ.Sad mood increases pain sensitivity upon thermal grill illusion stimulation:Implications for central pain processing［J］.Pain，2011，152(1):123-130.

8 Bair MJ，Robinson RL，Katon W，et al.Depression and pain comorbidity-A literature review［J］.Archives of Internal Medicine，2003，163(20):2433-2445.

9 B?r KJ，Brehm Stanislaw，Boettger Michael Karl，et al.Pain perception in major depression depends on pain modality［J］.Pain，2005，117(12):97-103.

10 Shi M，Qi WJ，Gao G，et al.Increased thermal and mechanical nociceptive thresholds in rats with depressive-like behaviors［J］.Brain Research，2010，1353:225-233.

11 Schwier C，Kliem Anna，Boettger MK，et al.Increased cold-pain thresholds in major depression［J］.The Journal of Pain，2010，11(3):287-290.

12 Berna C，Leknes S，Holmes EA，et al.Induction of depressed mood disrupts emotion regulation neurocircuitry and enhances pain unpleasantness［J］.Biological Psychiatry，2010，67(11):1083-1090.

13 Strigo IA，Simmons AN，Matthews SC，et al.Association of major depressive disorder with altered functional brain response during anticipation and processing of heat pain［J］.Archives of General Psychiatry，2008，65(11):1275-1284.

14 孫劍，何曉紅，李寧，等.抑郁性神經(jīng)癥病人的痛覺閾值測定［J］.臨床精神醫(yī)學(xué)雜志，1997，7(5):259-260.

15 Garcia-Cebrian A，Gandhi P，Demyttenaere K，et al.The association of depression and painful physical symptoms-a review of the European literature［J］.European Psychiatry，2006，21(6):379-388.

16 Kundermann B，Hemmeter-Spernal J，Strate P，et al.Pain sensitivity in major depression and its relationship to central serotoninergic function as reflected by the neuroendocrine response to clomipramine［J］.Journal of Psychiatric Research，2009，43(16):1253-1261.

17 張為，胡才友，甘文玉，等.文拉法辛對帕金森病后抑郁及其認(rèn)知功能的影響［J］.實用心腦肺血管病雜志，2010，18(8):1043.

18 Mochizucki D.Serotonin and noradrenaline reuptake inhibitors in animal models of pain［J］.Human Psychopharmacology-Clinical and Experimental，2004，19:S15-S19.

19 魏新貞，王新福，陳會然，等.艾司西酞普蘭、帕羅西汀與文拉法辛治療抑郁癥成本效果分析［J］.河北醫(yī)藥，2011，33(14):2178.

20 Enggaard TP，Klitgaard NA，Gram LF，et al.Specific effect of venlafaxine on single and repetitive experimental painful stimuli in humans［J］.Clinical Pharmacology ＆ Therapeutics，2001，69(4):245-251.