張文文，姜文靜，欒琳琳，王功朝，2

(1 山東大學護理學院，濟南 250012;2 山東省立醫(yī)院)

小細胞肺癌(SCLC)初治緩解率高，但極易發(fā)生復發(fā)及遠處轉(zhuǎn)移，以腦轉(zhuǎn)移(BM)較為常見［1］。一旦出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，治療手段十分有限，預后極差。防治SCLC腦轉(zhuǎn)移是提高患者生存率的關(guān)鍵。研究表明，對局限期SCLC患者行預防性顱腦照射(PCI)可降低腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率，但其對局限期SCLC生存率(OS)、使用時機、劑量及療效等的報道結(jié)果不盡一致。2013年1月～2013年3月，我們采用Cochrane系統(tǒng)評價法，對PCI預防局限期SCLC患者腦轉(zhuǎn)移的療效進行全面評價。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究類型 隨機對照實驗。

1.1.2 研究對象 排除以下患者:①患有局限期SCLC的患者。②經(jīng)病理組織學或細胞學確診并接受化療加放療后腫瘤達完全緩解的患者。③患有其他惡性腫瘤的患者。④復發(fā)性局限期SCLC患者。

1.1.3 干預措施 干預組行PCI治療，對照組不行PCI治療，其他治療方案一致。

1.1.4 結(jié)局測量指標 主要測量指標為腦轉(zhuǎn)移率和1、3及5年生存率，次要指標為局部復發(fā)率(LR)和其他轉(zhuǎn)移(OT)(如骨轉(zhuǎn)移，腦轉(zhuǎn)移等)的發(fā)生率。

1.2 檢索策略 通過 PubMed、EMBASE和 Cochrane Library以及中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)和萬方數(shù)據(jù)庫，檢索1995～2013年公開發(fā)表的國內(nèi)外有關(guān)預防性顱腦照射在局限期小細胞肺癌中應用的隨機對照實驗性研究。英文檢索策略:(small cell lung cancer or limited stage small cell lung cancer)and(radiotherapy)and(prophylactic cranial irradiation)and(chemotherapy or drug therapy);中文檢索策略:小細胞肺癌或局限期小細胞肺癌，放療或放射治療，化療或藥物治療。

1.3 文獻篩選和資料提取 本研究由兩名研究者嚴格按照納入標準獨立閱讀文獻題目和摘要，排除明顯不符合納入標準的文獻，對難以確定是否納入本研究的文獻請第三方來評議。對納入本研究的文獻進行深入閱讀，提取以下資料:①一般資料:文獻題目、作者、發(fā)表年份、文獻來源等。②研究特征:研究對象的年齡、分組情況、卡氏評分等。③納入研究的方法學質(zhì)量。④結(jié)局測量指標:腦轉(zhuǎn)移率，1、3及5年生存率，局部復發(fā)率及其他轉(zhuǎn)移的發(fā)生率等。

1.4 質(zhì)量評價 采用Jadad質(zhì)量評分法［3］對納入文獻的方法學質(zhì)量進行評價。共有4項描述:隨機分配方法、分配方法隱匿、是否采用盲法和失訪情況。總分為7分，1～3分視為低質(zhì)量文獻，4～7分視為高質(zhì)量文獻。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用RevMan 5.2統(tǒng)計軟件。效應指標采用比值比(OR)表示，并用95%的可信區(qū)間(CI)來表示療效效應量的范圍。納入研究結(jié)果之間的異質(zhì)性采用χ2檢驗。若納入研究具有臨床同質(zhì)性且異質(zhì)性檢驗無統(tǒng)計學意義(P＞0.1，I2≤50%)時，采用固定效應模型分析;如有異質(zhì)性，若各研究間無明顯臨床異質(zhì)性，可采用隨機效應模型分析。如需分析產(chǎn)生異質(zhì)性的原因，可進行亞組分析。潛在的發(fā)表偏倚采用“漏斗圖”進行分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果 初檢獲得322篇相關(guān)文獻，通過閱讀題目及摘要，排除綜述、重復發(fā)表、非隨機對照試驗253篇，納入文獻69篇，排除納入對象及干預措施與研究目的不相符的研究60篇，最終納入隨機對照試驗9篇，其中外文文獻4篇，中文文獻5篇，共包括699例患者。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的一般特征

2.2 納入研究的方法學質(zhì)量評價 納入最終研究的9篇文獻均提及隨機分組，但僅有2篇［6，8］文獻采用信封法進行隨機分組，并用不透明信封進行隨機化隱匿。所有納入研究的9篇文獻均未采用盲法進行處理。所有納入研究的9篇文獻中，有2篇［6，8］文獻中有失訪現(xiàn)象的發(fā)生，但均未做出合理解釋。各納入研究的方法學質(zhì)量評價結(jié)果，其中2篇［6，8］文獻質(zhì)量較高，其余文獻［3，5，7，9～11］質(zhì)量較差。

2.3 腦轉(zhuǎn)移率 納入研究中，有8篇［3～11］文獻報道了腦轉(zhuǎn)移率，異質(zhì)性檢驗結(jié)果示:χ2=8.72，P=0.27，I2=20%，表明效應量沒有統(tǒng)計學差異。因此采用固定效應模型進行Meta分析，結(jié)果顯示兩組腦轉(zhuǎn)移率的差異有統(tǒng)計學意義(OR=0.30，95%CI:0.21～0.43，P ＜0.01)。觀察納入 Meta分析的各篇文獻關(guān)于腦轉(zhuǎn)移率的漏斗圖，發(fā)現(xiàn)其對稱性良好，發(fā)表性偏倚較小。

2.4 生存率

2.4.1 1年生存率 納入研究中，有8篇［4～11］文獻報道了1年生存率。異質(zhì)性檢驗結(jié)果示:χ2=4.13，P=0.77，I2=0%，表明效應量沒有統(tǒng)計學差異。因此采用固定效應模型進行Meta分析，結(jié)果顯示兩組1年生存率的差異有統(tǒng)計學意義(OR=1.58，95%CI:1.13～2.21，P ＜0.01)。

2.4.2 3年生存率 納入研究中，有8篇［3，4，6～11］文獻報道了3年生存率。異質(zhì)性檢驗結(jié)果示:χ2=2.13，P=0.95，I2=0%，表明效應量沒有統(tǒng)計學差異。因此采用固定效應模型進行Meta分析，結(jié)果顯示兩組3年生存率的差異有統(tǒng)計學意義(OR=2.20，95%CI:1.53～3.17，P ＜0.01)。

2.4.3 5年生存率 納入研究中，有4篇［6～9］文獻報道了5年生存率。異質(zhì)性檢驗結(jié)果示:χ2=1.18，P=0.61，I2=0%，表明效應量沒有統(tǒng)計學差異。因此采用固定效應模型進行Meta分析，結(jié)果顯示兩組5年生存率的差異有統(tǒng)計學意義(OR=2.90，95%CI:1.47～5.73，P ＜0.01)。

2.5 局部復發(fā)率 納入研究中，有3篇［3，6，8］文獻報道了局部復發(fā)率。異質(zhì)性檢驗結(jié)果示:χ2=1.30，P=0.52，I2=0，表明效應量沒有統(tǒng)計學差異。因此采用固定效應模型進行Meta分析，結(jié)果顯示:兩組局部復發(fā)率的差異無統(tǒng)計學意義(OR=0.90，95%CI:0.44～1.86，P=0.78)。

2.6 其他轉(zhuǎn)移發(fā)生率 納入研究中，有3篇［3，6，8］文獻報道了其他轉(zhuǎn)移發(fā)生率。異質(zhì)性檢驗結(jié)果示:χ2=0.77，P=0.68，I2=0%，表明效應量沒有統(tǒng)計學差異。因此采用固定效應模型進行Meta分析，結(jié)果顯示兩組其他轉(zhuǎn)移發(fā)生率的差異有統(tǒng)計學意義(OR=0.41，95%CI:0.18～0.90，P=0.03)。

3 討論

本研究結(jié)果顯示，經(jīng)病理組織學或細胞學確診并接受化療加放療后腫瘤達完全緩解的局限期SCLC患者行PCI與對照相比，行PCI可明顯降低總腦轉(zhuǎn)移率，提高1、3和5年生存率，并能降低其他轉(zhuǎn)移發(fā)生率，但對于局部復發(fā)率沒有明顯影響。這可能是由于局限期SCLC對放化療及放療劑量不同以及患者疾病本身的臨床分期不同造成的。

SCLC是惡性程度很高的腫瘤，其特點是早期播散和快速生長。腦部是SCLC最常見的轉(zhuǎn)移部位之一，就診時腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率已達20%左右。由于化療藥物不能很好的通過血腦屏障，腦轉(zhuǎn)移成為治療失敗主要原因之一。腦轉(zhuǎn)移一般出現(xiàn)于確診后的2年內(nèi)，腦部再復發(fā)的時間一般為 5.7～11.7個月［12，13］。生存期超過2年的患者中，50%的患者都會發(fā)生腦轉(zhuǎn)移［14］。近來有學者［15］認為腦預防性照射可使肺小細胞癌患者的腦轉(zhuǎn)率從51%降低至11%。大多數(shù)的前瞻性及回顧性研究的結(jié)果表明，SCLC預防性應用PCI可降低腦轉(zhuǎn)移率，但對生存率無影響［16］，這與本研究結(jié)果不符，原因可能與存在其他器官轉(zhuǎn)移有關(guān)。而Auperin等［17］對治療后達完全緩解的SCLC患者接受PCI治療的7項前瞻性研究進行的Meta分析，結(jié)果顯示PCI組和對照組的3年總的生存率分別提高 20.7%和 15.3%(P=0.01)，PCI組 3 年腦轉(zhuǎn)移率降低了 25.3%(P ＜0.01)。從以上Meta分析結(jié)果可看出PCI對完全緩解的SCLC患者的長期生存率的影響顯著，但未進行1、3和5年生存率的亞組分析。而本研究是對1、3和5年的生存率進行了比較分析，結(jié)果表明PCI對完全緩解的SCLC患者的生存率的影響顯著。

本研究共納入9篇文獻，其中英文文獻4篇，中文文獻5篇，文獻質(zhì)量高低不等，可能會對研究結(jié)果產(chǎn)生一定的影響。納入文獻存在不同程度上的方法學質(zhì)量問題，判斷指標也不盡相同，一定程度上降低了本研究的結(jié)果的可靠性。另外，納入研究的文獻中化療方案的實施和PCI劑量不盡相同，可能會造成一定的臨床異質(zhì)性。

本系統(tǒng)評價只是針對腦轉(zhuǎn)移率以及患者1、3、5年生存率和局部復發(fā)率、其他轉(zhuǎn)移率分別進行了評價，缺乏對PCI的后期不良反應的評價，雖然有研究［4，14，18，19］分別對神經(jīng)學改變和認知功能及生活質(zhì)量進行了評估，但因研究較少且質(zhì)量高低不等而無法進行全面評估，因此尚需大樣本隨機對照試驗進一步的研究。

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