張長江，鄧銀芝，李元紅

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病是冠狀動脈粥樣硬化使管腔阻塞，導(dǎo)致心肌缺血、缺氧而引起的心臟病，稱冠狀動脈性心臟病［1］。不穩(wěn)定型心絞痛（UA）是心血管系統(tǒng)疾病中的常見病和多發(fā)病，是介于穩(wěn)定型心絞痛與急性心肌梗死和猝死之間的一種臨床表現(xiàn)，屬急性冠脈綜合征的一種類型，如不能恰當(dāng)及時的治療，病人可能發(fā)展為心肌梗死［2，3］。冠脈造影已證實30%以上的UA病人缺血區(qū)的血管內(nèi)有血栓可導(dǎo)致部分閉塞，但僅單純對冠脈造影所見的形態(tài)學(xué)描述是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的，大約30%的UA病人在發(fā)作后3個月內(nèi)可進(jìn)展為心肌梗死，胸痛時心電圖的明顯變化是發(fā)生心肌梗死和猝死的重要標(biāo)志［2，4］。

近年來，研究者們一直在尋找針對UA的療效較好的中成藥制劑，參麥注射液（SMI）是由麥冬、人參中提取出的注射制劑，由經(jīng)典方劑生脈散簡化而來，具有減少心肌耗氧量、抗脂質(zhì)過氧化、提高心肌耐缺氧能力、加速受損心肌細(xì)胞DNA復(fù)制等功效［5］，其心血管藥理作用為增加心排血量，擴(kuò)張冠狀動脈，增強(qiáng)心肌收縮力，增加冠狀動脈血流量，提高心肌對缺氧、缺血的耐受力，保護(hù)心肌細(xì)胞等，副反應(yīng)較少［6］。低分子肝素（LMWH）是具有長效作用的抗凝制劑，通過加速激活循環(huán)血液中抗凝血酶而顯示抗凝血作用，具有半衰期長，生物利用度高，同質(zhì)性較好等優(yōu)點，且能降低出血等不良反應(yīng)，極少引起血小板減少，LMWH在國外已被廣泛地應(yīng)用于臨床［7］。低分子肝素還有阻止血小板聚集作用，從而防止血栓形成，保護(hù)血管內(nèi)皮，改善心肌缺血并促進(jìn)冠脈側(cè)支的建立［8］，使病灶地帶心肌供血及對缺氧的耐受度增加，使心電圖ST段和臨床癥狀明顯改善。在減少冠脈內(nèi)血栓形成的同時，達(dá)到減輕心肌缺血的目的，不影響血小板聚集和纖維蛋白原與血小板的結(jié)合，療效已得到臨床證實［9，10］。近年來，我國有較多關(guān)于聯(lián)合應(yīng)用SMI加LMWH治療UA的報道，兩者聯(lián)用可有效改善心肌缺血，降低血黏度及改善微循環(huán)。本研究擬通過循證醫(yī)學(xué)的方法，利用系統(tǒng)評價的手段將多個同類研究進(jìn)行定量合并分析，以達(dá)到增大樣本含量、提高檢驗效能的目的；為參麥注射液聯(lián)合低分子肝素治療UA的療效判斷提供更加充分且可靠的理論和臨床依據(jù)，以期提供科學(xué)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，更好地服務(wù)于臨床決策并指導(dǎo)臨床工作。

1 資料與方法

1.1 檢索內(nèi)容 以“參麥注射液”、“低分子肝素”、“不穩(wěn)定型心絞痛”為檢索詞，檢索中國學(xué)術(shù)期刊網(wǎng)絡(luò)出版總庫、中國知網(wǎng)（CNKI）數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫（1999－2012）、維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（1989－2012），對于檢索到的文獻(xiàn)同時通過查閱其參考文獻(xiàn)擴(kuò)大檢索范圍。

1.2 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究設(shè)計 閱讀檢出文獻(xiàn)的全文，找出所有聯(lián)合應(yīng)用SMI和LMWH治療UA的隨機(jī)對照試驗（RCT），剔除回顧性研究及非隨機(jī)對照研究后，共有7篇文獻(xiàn)，810例病人符合入選標(biāo)準(zhǔn)，納入的7篇文獻(xiàn)均為隨機(jī)對照試驗，均屬低質(zhì)量文獻(xiàn)，7篇文獻(xiàn)均觀察了UA臨床療效，比較了有效率；3篇文獻(xiàn)觀察了心電圖療效情況，比較了總有效率；所有納入文獻(xiàn)均顯示兩組病人的基線一致。

1.2.2 納入研究類型 據(jù)1979年國際心臟病學(xué)會及世界衛(wèi)生組織制定的《缺血性心臟病的命名和診斷標(biāo)準(zhǔn)》，經(jīng)心電圖及心肌酶學(xué)檢查及肌鈣蛋白除外急性心肌梗死。病人入院后均給予常規(guī)治療，實驗組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用SMI和LMWH進(jìn)行治療，對照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上不進(jìn)行任何處理，排除試驗組不符合要求的RCT。

1.2.3 干預(yù)措施 治療組在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上加入LMWH（4 100U～5 000U臍周腹壁皮下注射，12h1次），并用一定劑量的參麥注射液加入5%葡萄糖注射液250mL靜脈輸注，每日1次，總療程為14d（所用藥物在治療劑量范圍內(nèi)，各組之間有所差異）。對照組給予常規(guī)治療。

1.3 結(jié)局指標(biāo) 主要結(jié)局指標(biāo)包括：臨床癥狀、心電圖、血流動力學(xué)變化，比較各項指標(biāo)，判斷療效，心絞痛緩解情況，觀察ST下降程度及持續(xù)時間，本次系統(tǒng)評價因文獻(xiàn)結(jié)局指標(biāo)多只包含臨床療效和心電圖，故只針對療效及心電圖改善狀況分別予以評價，觀察2周內(nèi)臨床事件發(fā)生情況。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 由兩位評價者獨立進(jìn)行相關(guān)文獻(xiàn)的篩選及質(zhì)量評價，對于出現(xiàn)的分歧交由第三方裁決。按RCT的質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格評價各個相關(guān)納入研究的方法學(xué)質(zhì)量［11］。納入研究情況見表1。

表1 納入研究的RCT的質(zhì)量評價

1.5 資料提取 對7篇納入文獻(xiàn)進(jìn)行資料提取，內(nèi)容包括：樣本的入選標(biāo)準(zhǔn)和樣本例數(shù)，研究對象的基本資料，干預(yù)的內(nèi)容，藥物劑量，觀察指標(biāo)，不良反應(yīng)等。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理 采用Review Manager5.1軟件對資料進(jìn)行系統(tǒng)評價。首先應(yīng)用卡方檢驗確認(rèn)各臨床試驗是否存在異質(zhì)性。如果P＞0.1，I2＜50%可認(rèn)為多個同類研究具有同質(zhì)性，可選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行系統(tǒng)評價；如果P＜0.1，I2≥50%但臨床上判斷各組間具有一致性需要進(jìn)行合并時，則選擇隨機(jī)效應(yīng)模型；如果P＜0.1且無法判斷異質(zhì)性的來源，則不進(jìn)行系統(tǒng)評價，采用描述性分析。對連續(xù)性資料（凝血時間、出血時間等）采用加權(quán)均數(shù)差（WMD）進(jìn)行分析；如果對相同的變量采用不同的測量工具，則采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）進(jìn)行分析；而對分類資料則計算OR值。所有分析均計算95%CI。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效 在試驗組的414例累積病例中，在實施UA常規(guī)治療的同時給予LWMH和SMI一個療程后，最終有370例有效。在對照組396例的累積病例中，最終有252例有效。總效應(yīng)Z＝8.32（P＜0.00001），OR＝5.05，95%CI為（3.45，7.40），兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果提示：UA的常規(guī)治療聯(lián)合LWMH＋SMI對不穩(wěn)定型心絞痛的治療作用明顯優(yōu)于常規(guī)治療。根據(jù)漏斗圖評價發(fā)表偏倚，因漏斗圖各點分布對稱性尚可，提示本研究所納入的7篇文章潛在發(fā)表偏倚度較小，文獻(xiàn)納入得當(dāng)。詳見圖1、圖2。2.2 心電圖療效 在實驗組的178例累積病例中，在實施UA常規(guī)治療的同時給予LWMH和SMI一個療程后，最終有158例有效。在對照組168例的累積病例中，最終有111例有效?？傂?yīng)Z＝4.85（P＝0.00001），OR＝4.03，95%CI（2.30，7.09），兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義，提示UA的常規(guī)治療聯(lián)合LWMH＋SMI對不穩(wěn)定型心絞痛的心電圖改善作用優(yōu)于常規(guī)治療。詳見圖3。

圖1 低分子肝素＋SMI對不穩(wěn)定型心絞痛的療效的合并結(jié)果漏斗圖

圖2 聯(lián)合治療組與對照組療效比較的系統(tǒng)評價森林圖

圖3 聯(lián)合治療組與對照組心電圖療效比較的系統(tǒng)評價森林圖

3 討 論

3.1 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量 將納入研究的文獻(xiàn)經(jīng)Cochrane系統(tǒng)評價員手冊評價后，多數(shù)方法學(xué)質(zhì)量為低等。但因藥物治療的特殊性，往往難以采用意向治療分析，故雖納入RCT發(fā)生偏倚的可能性很小，對于臨床研究而言，仍然可認(rèn)為是較高質(zhì)量的RCT，但由于文獻(xiàn)質(zhì)量偏低，尚需更嚴(yán)格的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

3.2 聯(lián)合應(yīng)用的治療效果和本研究的局限性 UA在臨床上很常見，包括多種不同的病理生理機(jī)制，但斑塊破裂誘發(fā)不全堵塞性血栓形成仍是主要發(fā)病機(jī)制。前文已強(qiáng)調(diào)UA為冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂，凝血系統(tǒng)激活形成血栓，引起血管腔明顯狹窄或閉塞［12］。近年來，UA在診斷和治療方面取得了重要進(jìn)展，除在改善癥狀方面取得了不小進(jìn)步外，在抗凝藥物選擇方面也一直在探索，已有多家臨床研究中心確認(rèn)了抗凝治療的有效性，但其與抗血小板藥物聯(lián)用時療效不甚明顯，鑒于此，臨床一直在探討能更好地防止血栓形成的方法。本研究納入的7個臨床隨機(jī)對照試驗均為試驗組用SMI配合LWMH治療，對照組單純用常規(guī)治療，探討了UA常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用LMWH和SMI的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩者聯(lián)用能迅速控制心絞痛的發(fā)作，明顯減輕心絞痛的癥狀。目前國內(nèi)類似SMI的中成藥的品種繁多，缺乏系統(tǒng)性的歸類，因此需要不斷探索新的實驗來判定藥物療效，使該類抗凝藥更好地服務(wù)于臨床。本研究僅選用臨床運(yùn)用相對較多的藥作為研究對象，排除了其他中成抗凝藥的研究，以避免不同劑型及不同用法、用量之間的差異。從現(xiàn)有的證據(jù)看，LWMH及SMI單獨用于不穩(wěn)定型心絞痛時，其臨床療效已明確，LWMH使用方便，副反應(yīng)少，使用安全，與普通肝素相比在減少主要心血管事件方面療效更確切，已作為UA時抗栓治療措施［13］。但與SMI聯(lián)合使用在擴(kuò)大治療功效方面，與其他抗凝藥物功效的對比等等一系列問題還有待于進(jìn)一步的深入分析與探討。本文對于聯(lián)合應(yīng)用治療組的療效分析顯示，聯(lián)合應(yīng)用治療組較對照組在改善病人臨床療效有統(tǒng)計學(xué)意義，提示聯(lián)合應(yīng)用比常規(guī)治療療效更佳。

綜上所述，SMI聯(lián)合LWMH應(yīng)用在改善病人心功能和心電圖方面顯示出很好的功效，對于改善心臟病病人的癥狀、減少副反應(yīng)、提升生活質(zhì)量有重要的臨床意義。

［1］王吉耀，廖二元，胡品津.內(nèi)科學(xué)［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社，2001：245.

［2］陸再英.鐘南山.內(nèi)科學(xué)［M］.第7版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2008：282.

［3］楊勝軍.比索洛爾聯(lián)用參麥注射液治療不穩(wěn)定心絞痛45例療效觀察［J］.重慶醫(yī)學(xué)，2008，9（37）：1009－1010.

［4］陶壽淇.我國心血管病及其危險因素近年演變趨勢［J］.中華心血管病雜志，1999，27（4）：710.

［5］國家中醫(yī)藥管理局中華本草編委會.中華本草［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社，2001：140.

［6］張安祥.中西醫(yī)結(jié)合治療急性心肌梗死89例分析［J］.浙江中西醫(yī)結(jié)合雜志，1998，8（2）：100.

［7］邢強(qiáng).低分子肝素的藥理作用［J］.海南醫(yī)學(xué)，2002，13（6）：91－92.

［8］茍定芬.低分子肝素鈣治療急性冠脈綜合征100例臨床觀察［J］.海南醫(yī)學(xué)，2009，19（2）：61.

［9］郭立，謝增秀，齊喜英，等.低分子肝素治療不穩(wěn)定性心絞痛心功能不全效果觀察［J］.白求恩軍醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2007，5（4）：205.

［10］回金凱.不穩(wěn)定型心絞痛的治療進(jìn)展［J］.中國老年保健醫(yī)學(xué)雜志，2009，7（2）：69.

［11］Jadad AR，Moore RA，Carroll D，et al.Assessing the quality of reports of randomized clinical trials：Is blinding necessary［J］.Control Clinical Trials，1996，17（1）：1390－1391.

［12］張超.低分子肝素治療國人不穩(wěn)定型心絞痛的 Meta分析［D］.太原：山西醫(yī)科大學(xué)碩士學(xué)位論文，2008：19－20.

［13］林德洪.低分子肝素治療不穩(wěn)定型心絞痛療效觀察［J］.海南醫(yī)學(xué)，2002，13（10）：38.