陳 彬，劉 華，吳瑞霞，曹 政，華先平，楊 勇，陳平英，謝華強(qiáng)

近年來(lái)慢性心力衰竭（CHF）的基礎(chǔ)研究及臨床治療均有了較大進(jìn)展，但CHF死亡率仍然較高，每年死亡率為20%～40%［1］。有證據(jù)表明，神經(jīng)內(nèi)分泌激活及細(xì)胞因子過(guò)度分泌參與CHF的發(fā)生與發(fā)展鏈條，CHF患者存在持久的免疫激活，血清中炎癥介質(zhì)高敏C反應(yīng)蛋白（hs－CRP）、可溶性CD40配體（sCD40L）等水平明顯增高［2］。因此，阻斷炎癥機(jī)制有利于改善CHF患者的預(yù)后。他汀類(lèi)藥物可通過(guò)多種機(jī)制對(duì)抗機(jī)體炎癥狀態(tài)［3］。本研究旨在觀察瑞舒伐他汀對(duì)慢性心力衰竭患者心功能及hs－CRP、sCD40L的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 入選2011年4月—2011年12月我院住院治療的CHF患者72例，其中男38例，女34例；年齡36歲～80歲，平均51.5歲；病程2年～14年；其中擴(kuò)張型心肌病20例，高血壓性心臟病32例，風(fēng)濕性心臟瓣膜病20例。紐約心臟病學(xué)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)為Ⅲ級(jí)～Ⅳ級(jí)，心臟彩超檢查提示左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）≤35%。所有患者均排除急慢性感染、腫瘤、全身免疫性疾病、嚴(yán)重肝腎疾病，并且入選前2個(gè)月內(nèi)未服用抗炎藥和他汀類(lèi)調(diào)血脂藥物。

1.2 治療方法 將72例患者隨機(jī)分為對(duì)照組與治療組，每組36例。兩組治療前年齡分布、病程長(zhǎng)短及心血管疾病相關(guān)危險(xiǎn)因素等基線資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。對(duì)照組給予常規(guī)治療，如吸氧、血管擴(kuò)張劑、洋地黃制劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）、利尿劑等糾正心力衰竭。治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用瑞舒伐他汀每晚20mg，口服8個(gè)月。量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用方差分析及t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組炎癥介質(zhì)水平比較（見(jiàn)表1）治療后，治療組hs－CRP、sCD40L水平較對(duì)照組明顯降低（P＜0.05），尤以sCD40L水平降低趨勢(shì)更明顯。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo) 治療前后評(píng)估NYHA心功能分級(jí)，并測(cè)定血清B型鈉尿肽（BNP）、hs－CRP及sCD40L濃度。BNP測(cè)定采用放射免疫法檢測(cè)，試劑盒為羅氏試劑。炎癥介質(zhì)水平測(cè)定：采集靜脈血5mL經(jīng)3 000r／min離心10min獲得血清樣本，貯存于－70℃的冰箱內(nèi)集中測(cè)試，血清hs－CRP采用免疫透射比濁法，血清sCD40L采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定。hs－CRP及sCD40L試劑盒由武漢博士德生物工程公司提供。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行分析。計(jì)

表1 兩組炎癥介質(zhì)水平比較（±s）mg／L

表1 兩組炎癥介質(zhì)水平比較（±s）mg／L

hs－CRP sCD40L對(duì)照組 治療前組別12.5±6.2 46.4±23.1治療后 12.2±5.3 45.9±25.4治療組 治療前 13.1±6.6 45.7±22.9治療后 10.3±5.61）2） 40.3±20.61）2）與同組治療前比較，1）P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，2）P＜0.05

2.2 兩組NYHA心功能分級(jí)比較（見(jiàn)表2）治療后，兩組NYHA心功能分級(jí)較治療前明顯改善，治療組改善程度優(yōu)于對(duì)照組。

表2 兩組NYHA心功能分級(jí)及BNP隨訪結(jié)果（±s）

表2 兩組NYHA心功能分級(jí)及BNP隨訪結(jié)果（±s）

組別 心功能分級(jí)（級(jí)）BNP（pg／mL）3.53±0.56 323.4±88.2治療后 2.94±0.611） 303.7±78.91）治療組 治療前 3.55±0.53 329.3±76.4治療后 2.32±0.431）2） 203.5±58.71）2）與同組治療前比較，1）P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，2）P＜對(duì)照組 治療前0.05

3 討 論

CHF是任何原因的初始心肌損傷引起心肌結(jié)構(gòu)和功能的變化，最后導(dǎo)致心室射血和充盈功能低下。心肌重塑與神經(jīng)內(nèi)分泌的激活是CHF發(fā)生、發(fā)展的兩大主要機(jī)制。在各種原因?qū)е碌脑缙谛募p傷后，就有多種內(nèi)源性的神經(jīng)內(nèi)分泌和細(xì)胞因子的激活，且均有循環(huán)水平和組織水平的升高。但心肌重塑及“神經(jīng)－體液”學(xué)說(shuō)并不能完全解釋CHF的發(fā)病進(jìn)程。研究表明炎癥反應(yīng)在CHF發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用。細(xì)胞因子與神經(jīng)內(nèi)分泌啟動(dòng)可導(dǎo)致炎癥反應(yīng)，促使心肌重塑并加重心肌損傷和心功能損害，后者又進(jìn)一步激活炎癥細(xì)胞因子形成惡性循環(huán)，進(jìn)一步加速心肌細(xì)胞的凋亡和功能的損害［3－5］。

CHF時(shí)炎性細(xì)胞因子水平顯著升高，且炎性細(xì)胞因子的水平與NYHA心功能分級(jí)呈正相關(guān)，并是判斷預(yù)后的獨(dú)立指標(biāo)。

hs－CRP、sCD40L等炎性因子水平增加在慢性心力衰竭的發(fā)展中可產(chǎn)生不利的影響。CRP還可增加動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子的表達(dá)，促進(jìn)單核細(xì)胞趨化因子的分泌，進(jìn)而使單核細(xì)胞對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的黏附性明顯增加，降低內(nèi)皮型一氧化氮合酶的表達(dá)及其生物活性。CRP還可刺激巨噬細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞因子及組織因子，增加對(duì)低密度脂蛋白（LDL）的攝入，均可對(duì)心功能產(chǎn)生不利的影響，同時(shí)對(duì)其他炎癥介質(zhì)的作用有放大作用［6］。

CD40－CD40L是一對(duì)互補(bǔ)Ⅱ型跨膜糖蛋白，屬于腫瘤壞死因子受體超家族成員。CD40－CD40L相互作用不僅在機(jī)體的體液和細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答中起關(guān)鍵作用，而且加速促進(jìn)一些炎癥介質(zhì)的激活及炎癥反應(yīng)的發(fā)生。CD40與CD40L的結(jié)合反應(yīng)可介導(dǎo)各種炎性反應(yīng)、基質(zhì)降解、血栓形成等。目前較多的研究局限于動(dòng)脈粥樣斑塊炎癥反應(yīng)中的CD40L－CD40系統(tǒng)。有研究表明，CD40在正常心肌中微弱表達(dá)，而在心肌炎、心肌病等心肌組織上則大量表達(dá)。Ueland等［2］通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，CHF患者循環(huán)中有較高的sCD40L濃度，表明衰竭心肌本身可能分泌sCD40L。嚴(yán)金川等［7］也報(bào)道CHF患者體內(nèi)sCD40L表達(dá)明顯升高。

他汀類(lèi)藥物具有降脂外的多種作用，能夠改善內(nèi)皮和心肌細(xì)胞功能、抑制炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生、抗氧化以及恢復(fù)心臟自主神經(jīng)功能等，這些作用對(duì)CHF可能有益［8］。他汀類(lèi)藥物最初用于降脂治療，在臨床實(shí)踐中人們逐漸發(fā)現(xiàn)此類(lèi)藥物對(duì)心力衰竭治療有積極作用［9－11］。國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)他汀類(lèi)藥物具有影響腎素－血管緊張素系統(tǒng)的多效性作用，可降低CHF患者血清中的細(xì)胞炎性因子；改善血管內(nèi)皮功能；減少體內(nèi)活性氧的生成，增加活性氧的清除，具有抗氧化應(yīng)激作用，減少其對(duì)心肌細(xì)胞的損傷；可減輕心肌及間質(zhì)纖維化，從而逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，起到抗心力衰竭治療的作用［12］。Horwich等［13］研究發(fā)現(xiàn)，他汀類(lèi)藥物不僅能減少缺血性心臟病患者慢性心力衰竭的發(fā)病率和病死率，還可以改善非缺血性心力衰竭患者的生存時(shí)間。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)瑞舒伐他汀鈣治療8月后，炎癥反應(yīng)標(biāo)志物hs－CRP及sCD40L水平均降低，BNP水平明顯降低，心功能明顯改善，與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明他汀類(lèi)藥物具有抗炎、改善心肌重構(gòu)的作用，進(jìn)而改善心功能。

本研究初步表明瑞舒伐他汀鈣能降低炎癥介質(zhì)hs－CRP、sCD40L水平，進(jìn)而改善心臟功能，提示瑞舒伐他汀鈣對(duì)慢性心力衰竭的治療有積極作用。從另一個(gè)角度表明了瑞舒伐他汀鈣對(duì)心力衰竭的有效作用機(jī)制可能同干預(yù)sCD40L有關(guān)，其可能是治療心力衰竭的有效靶分子。sCD40L在心力衰竭中的作用和sCD40L的表達(dá)水平能否作為心力衰竭預(yù)測(cè)的新因子尚需進(jìn)一步研究。因此，在常規(guī)治療心力衰竭的同時(shí)，加用他汀類(lèi)藥物可進(jìn)一步改善預(yù)后。

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