韓丹 陳志飛 劉妍麗 梁軍 段瓊紅 阮漢利

我國(guó)妊娠結(jié)核病占妊娠婦女的2%～7%［1］，是影響母嬰健康的妊娠并發(fā)癥之一。一旦確診為孕期活動(dòng)性結(jié)核病，抗結(jié)核化學(xué)治療（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“化療”）則是首選的治療方法，然而對(duì)需要維持妊娠的患者來(lái)講，最擔(dān)憂的問(wèn)題是藥物對(duì)嬰幼兒生長(zhǎng)發(fā)育是否會(huì)帶來(lái)不良影響。國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)中缺少對(duì)妊娠結(jié)核病患者進(jìn)行化療后嬰幼兒生長(zhǎng)發(fā)育的專(zhuān)題報(bào)道，現(xiàn)將我所2005年5月至2011年8月住院的10例中晚期妊娠結(jié)核病患者中有隨訪資料的7例母嬰的臨床資料分析報(bào)道如下。

對(duì)象和方法

一、研究對(duì)象

選擇標(biāo)準(zhǔn)：（1）妊娠中晚期（妊娠14周至40周結(jié)束時(shí)）診斷為活動(dòng)性結(jié)核病并接受抗結(jié)核治療者，共計(jì)10例。（2）繼續(xù)妊娠和分娩新生兒。對(duì)2005年5月至2011年8月符合以上標(biāo)準(zhǔn)并有隨訪結(jié)果的7例母嬰的資料進(jìn)行分析，其余3例因電話停機(jī)或搬遷等原因失訪。7例患者沒(méi)有合并糖尿病、HIV感染等疾病。

（一）母親

年齡22～39歲，平均（28．71±6．73）歲。初治6例（根據(jù)痰Mtb培養(yǎng)藥敏結(jié)果結(jié)合抗結(jié)核治療效果，初治6例均為敏感患者），復(fù)治1例（耐RFP、S，低耐INH）。

1．結(jié)核病分類(lèi)：根據(jù)中華人民共和國(guó)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)WS196－2001中的結(jié)核病分類(lèi)，7例中血行播散性肺結(jié)核2例（其中1例合并繼發(fā)性肺結(jié)核、口腔及牙齦結(jié)核），單純結(jié)核性胸膜炎3例，繼發(fā)性肺結(jié)核合并喉結(jié)核及腸結(jié)核1例，單純淋巴結(jié)結(jié)核1例。

2．發(fā)病時(shí)間：中孕期（妊娠16～24周）6例，晚孕期（妊娠35周）1例。首次妊娠1例，再次妊娠6例。

3．臨床表現(xiàn)：（1）全身癥狀：發(fā)熱5例，盜汗3例。（2）呼吸道癥狀：咳嗽4例，胸痛3例，喘氣3例。（3）肺外癥狀：聲嘶1例，牙痛1例，腹痛腹瀉1例，發(fā)紺1例，頸部淋巴結(jié)腫大伴疼痛1例。

4．實(shí)驗(yàn)室檢查：痰抗酸桿菌涂陽(yáng)培陽(yáng)1例，涂陰培陽(yáng)1例，涂陰培陰4例，未查1例；3例結(jié)核性胸膜炎患者胸膜腔穿刺抽液檢查為滲出液，以淋巴細(xì)胞為主，腺苷酸脫氨酶（ADA）36．7～77．2U／L（動(dòng)態(tài)法）。經(jīng)菌種鑒定確定為結(jié)核分枝桿菌。

5．病理學(xué)檢查：1例淋巴結(jié)結(jié)核患者經(jīng)頸部淋巴結(jié)穿刺結(jié)果證實(shí)為淋巴結(jié)結(jié)核。

（二）嬰幼兒

7例嬰幼兒中男5例，女2例，最后一次隨訪時(shí)，年齡2至72個(gè)月，分別為2、3、8、27、36、50、72個(gè)月。對(duì)于應(yīng)隨訪多久和復(fù)查頻率，國(guó)內(nèi)外研究沒(méi)有提及，部分專(zhuān)家觀點(diǎn)是隨訪到成年，頻率為12個(gè)月1次。

二、研究方法

（一）母親

1．記錄妊娠肺結(jié)核患者的病史（包括與肺結(jié)核有關(guān)癥狀、體征、月經(jīng)及生育史），治療前后進(jìn)行痰抗酸涂片、X線胸片檢查。記錄服藥情況、分娩情況、宮內(nèi)胎兒（胎心率、胎動(dòng)、宮高）情況。

2．抗結(jié)核治療方案：初治6例強(qiáng)化期化療方案為：HRE 3例，HREZ、HRZ、HZE各1例，復(fù)治1例強(qiáng)化期采用INH、PAS、PZA、Lfx、Pto聯(lián)合治療。根據(jù)懷孕前體質(zhì)量計(jì)算藥物劑量：＜50kg者INH 0．3g、RFP 0．45g、EMB 0．75g、PZA 1．5g、PAS 8．0g；≥50kg者INH 0．3g、RFP 0．6g、EMB 1．0g、PZA 1．5g、PAS 8．0g、Lfx 0．6g、Pto 0．7g，均1次／d（表1）。

表1 7例患者妊娠期用藥種類(lèi)及治療時(shí)間

3．療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：（1）細(xì)菌學(xué)：以連續(xù)2個(gè)月痰菌陰性且不再?gòu)?fù)陽(yáng)為陰轉(zhuǎn)。（2）X線胸片：病變范圍以所有病灶相加后占有的肺野計(jì)算，病灶顯著吸收：病灶吸收≥原病灶的1／2；吸收：病灶吸收＜原病灶的1／2；不變：病灶無(wú)明顯變化；惡化：病灶擴(kuò)大或播散。X線胸片由2位影像科專(zhuān)家進(jìn)行雙盲評(píng)價(jià)和分析，存在的差異經(jīng)共同討論確定診斷。

（二）嬰幼兒

1．觀察項(xiàng)目：（1）出生時(shí)：身長(zhǎng)、體質(zhì)量、阿氏評(píng)分、有無(wú)疾病和（或）外觀先天畸形，卡介苗接種情況。（2）出生后隨訪：身高、體質(zhì)量、牙齒發(fā)育、動(dòng)作、語(yǔ)言及心理發(fā)育，外觀有無(wú)畸形，聽(tīng)力、視力色覺(jué)有無(wú)障礙。

2．評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：參照WHO對(duì)0～6歲嬰幼兒體格心智發(fā)育的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，＞5歲幼兒行視力、色覺(jué)及聽(tīng)力檢查，＜5歲者（年齡小不易配合），依據(jù)母親主訴判斷。

3．宮內(nèi)結(jié)核病的診斷標(biāo)準(zhǔn)：1994年美國(guó)疾病預(yù)防控制中心Cantwell等對(duì)結(jié)核宮內(nèi)感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)定義為：（1）病變?cè)诔錾?周內(nèi)發(fā)生；（2）原發(fā)性肝損害伴有肝內(nèi)干酪樣結(jié)節(jié)或肝結(jié)核肉芽腫；（3）母親胎盤(pán)或生殖系有結(jié)核感染；（4）除外出生后各種途徑感染結(jié)核的可能性。

結(jié) 果

一、母親情況

結(jié)核病轉(zhuǎn)歸：7例患者癥狀緩解，痰菌陰轉(zhuǎn)，分娩前4例、分娩后2例X線胸片顯示病灶明顯吸收，另外1例為淋巴結(jié)結(jié)核，X線胸片表現(xiàn)正常。分娩情況：7例中足月產(chǎn)6例，早產(chǎn)1例（懷孕35周分娩）；順產(chǎn)6例，難產(chǎn)（剖宮術(shù)）1例；7例均無(wú)產(chǎn)后大出血及感染。

二、嬰幼兒情況

7例嬰幼兒全部存活，未感染宮內(nèi)結(jié)核病，出生時(shí)均接種卡介苗，出生時(shí)情況見(jiàn)表2。

表2 妊娠結(jié)核病患者分娩的嬰幼兒出生情況

三、隨訪情況

隨訪觀察4個(gè)月至6年，母親結(jié)核病無(wú)復(fù)發(fā)，嬰幼兒情況見(jiàn)表3。

討 論

妊娠結(jié)核病患者接受化療是否影響胎兒生長(zhǎng)發(fā)育或?qū)е禄危轻t(yī)生和患者最為關(guān)注的問(wèn)題，也是妊娠患者推遲至產(chǎn)后治療或終止妊娠的主要原因。臨床上常因延遲治療導(dǎo)致患者病死率上升和胎兒早產(chǎn)、死胎的發(fā)生［2］，Bjerkedal等［3］報(bào)道未治療的孕婦早產(chǎn)率達(dá)23%～64%，Vallejo等［4］研究顯示未治療的母親和嬰兒死亡率達(dá)30%～40%。早期妊娠結(jié)核病患者在及時(shí)化療的同時(shí)終止妊娠比較安全，而中晚期妊娠患者則不然，終止妊娠面臨死亡風(fēng)險(xiǎn)比自然分娩要大得多，因此，探討中晚期妊娠患者化療的有效性和安全性，對(duì)母嬰健康和指導(dǎo)臨床用藥至關(guān)重要。

臨床已證實(shí)常規(guī)劑量下的INH、RFP、EMB、PZA、PAS為妊娠期活動(dòng)性結(jié)核病治療安全性較大的藥物［5］，某些藥物如RFP有致畸作用，表現(xiàn)為腭裂、肢體殘廢、中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變等，這些僅在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)妊娠早期出現(xiàn)，而RFP在人類(lèi)使用中觀察無(wú)論對(duì)母親還是胎兒都是安全的［6］，尤其在妊娠中后期由于胎盤(pán)發(fā)育良好，胎兒器官功能也逐步生長(zhǎng)發(fā)育健全，相對(duì)早孕來(lái)講不易受到藥物的損傷。本組治療方案含INH 7例（100．0%）、EMB 5例（71．4%）、RFP 5例（71．4%）、PZA 4例（57．1%）、PAS 1例（14．3%），出生時(shí)嬰兒均存活，無(wú)畸形，未感染宮內(nèi)結(jié)核病，隨訪觀察各年齡嬰幼兒的心智、軀干四肢生長(zhǎng)發(fā)育狀況與同齡嬰幼兒一樣，且無(wú)明顯聽(tīng)力、視力損害及畸形發(fā)生，顯示了這些藥物對(duì)中晚期患者治療具有安全性，與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致［7－10］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，氟喹諾酮類(lèi)藥物抑制軟骨發(fā)育，雖然在人體中尚未發(fā)現(xiàn)這種現(xiàn)象，但目前多主張妊娠婦女禁用。在一篇含1100例妊娠婦女的研究中，發(fā)現(xiàn)妊娠時(shí)期用硫胺類(lèi)藥物者（其中4／5的患者在妊娠初期3個(gè)月用藥），發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺陷［11］。中國(guó)防癆協(xié)會(huì)臨床專(zhuān)業(yè)委員會(huì)建議妊娠婦女避免使用此類(lèi)藥物，但在病情危重時(shí)，權(quán)衡利弊可以例外［5］。Lessnau等［12］報(bào)道1例妊娠晚期使用 Lfx、PAS、PZA、Cm、Cs治療的患者于35周分娩1名健康嬰兒，Tabarsi等［13－14］報(bào)道6例妊娠期使用 Lfx和（或）Pto等藥物治療的患者均分娩健康嬰兒，隨訪15～75個(gè)月，嬰幼兒生長(zhǎng)發(fā)育正常，母親痰涂片和培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)。本組用 Lfx、Pto治療1例（14．3%），分娩前治療5周，隨訪觀察嬰幼兒生長(zhǎng)發(fā)育未見(jiàn)異常。

表3 妊娠結(jié)核病患者分娩嬰幼兒的隨訪觀察情況

合理的抗結(jié)核治療不僅使妊娠結(jié)核病患者得到與非妊娠結(jié)核病相同的治愈率［5］，且能明顯減少胎兒早產(chǎn)、死胎以及胎兒宮內(nèi)結(jié)核病等發(fā)生。本組僅早產(chǎn)1例（14．3%），與正常妊娠分娩人群發(fā)生率相仿［15］，胎兒無(wú)畸形、死胎，未感染宮內(nèi)結(jié)核病，這與采取正確及時(shí)的治療密切相關(guān)，因母體身體狀況迅速得到改善，為宮內(nèi)胎兒提供了正常生長(zhǎng)發(fā)育的良好環(huán)境。

中晚期妊娠結(jié)核病患者提前終止妊娠，必須實(shí)施人工引產(chǎn)或剖宮術(shù)，可能會(huì)因?qū)m頸尚未發(fā)育成熟、出血、感染等因素增加母嬰死亡危險(xiǎn)［5］，尤其是合并重癥結(jié)核病者。本組7例在抗結(jié)核治療同時(shí)繼續(xù)妊娠，并嚴(yán)密觀察母親及胎兒情況直至分娩，母嬰均健康生存，隨訪觀察嬰幼兒生長(zhǎng)發(fā)育狀況良好。因此，對(duì)中晚期妊娠患者選擇有效合理的抗結(jié)核藥物治療，繼續(xù)維持妊娠至自然分娩對(duì)母嬰生命維護(hù)更為安全。

本研究顯示，實(shí)施合理的抗結(jié)核治療后，中晚期妊娠結(jié)核病患者的嬰幼兒生長(zhǎng)發(fā)育未發(fā)生不良影響，但患者例數(shù)較少，有一定的局限性，尚待臨床進(jìn)一步探討。

［1］何家榮．實(shí)用結(jié)核病學(xué)．北京：科學(xué)技術(shù)文獻(xiàn)出版社，2000：226．

［2］Ormerod P．Tuberculosis in pregnancy and the puerperium．Thorax，2001，56（6）：494－499．

［3］Bjerkedal T，Bahna SL，Lehmann EH．Course and outcome of pregnancy in women with pulmonary tuberculosis．Scand J Respir Dis，1975，56（5）：245－250．

［4］Vallejo JG，Starke JR．Tuberculosis and pregnancy．Clin Chest Med，1992，13（4）：693－707．

［5］馬玙，朱莉貞，潘毓萱．結(jié)核?。本喝嗣裥l(wèi)生出版社，2006：463－470．

［6］Robinson CA，Rose NC．Tuberculosis：current implications and management in obstetrics．Obstet Gynecol Surv，1996，51（2）：115－124．

［7］李力，易萍．妊娠與哺乳期抗結(jié)核藥物的選擇．中國(guó)實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志，2008，24（6）：425－426．

［8］張杏怡．妊娠合并結(jié)核病的化學(xué)治療．醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2000，19（1）：17－18．

［9］郭帥，呂艷，吳雪瓊，等．妊娠合并肺結(jié)核68例臨床分析并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)．臨床肺科雜志，2010，15（3）：358－359．

［10］陳延年．妊娠合并肺結(jié)核38例臨床分析．中國(guó)煤炭工業(yè)醫(yī)學(xué)雜志，2009，12（3）：366－367．

［11］Schardein JL．Chemically induced birth defects．New York：Marcel Dekker，1993：378．

［12］Lessnau KD，Qarah S．Multidrug－resistant tuberculosis in pregnancy：case report and review of the literature．Chest，2003，123（3）：953－956．

［13］Tabarsi P，Moradi A，Baghaei P，et al．Standardised secondline treatment of multidrug－resistant tuberculosis during pregnancy．Int J Tuberc Lung Dis，2011，15（4）：547－550．

［14］Tabarsi P，Baghaei P，Mirsaeidi M，et al．Multi－drug resistant tuberculosis in pregnancy：need for more intensive treatment．Infection，2007，35（6）：477－478．

［15］樂(lè)杰．?huà)D產(chǎn)科學(xué)．6版．北京：人民衛(wèi)生出版社，2005：92－94．