南 云，黃美云，張玲玲，陳英奇，

(1.浙江新三和醫(yī)藥化工有限公司，浙江 上虞 312369;2.浙江大學(xué)化學(xué)工程與生物工程學(xué)院，浙江 杭州 310027)

苯那普利(Ⅰ)是瑞士Ciba-Gergy公司開(kāi)發(fā)的治療高血壓藥物，是新一代轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACE)降壓藥，經(jīng)放射性配合體等方法的定量研究。Ⅰ抑制循環(huán)和組織中的ACE效果強(qiáng)，更安全，適于治療高血壓和輔助治療心力衰竭的病人，且副作用較少。

合成Ⅰ的路線(xiàn)較多，但工業(yè)生產(chǎn)上大都以3-氨基-1，3，4，5-四氫-2H-1-苯并氮雜-2-酮(3)為起始原料的，經(jīng)過(guò)拆分、縮合、加氫、縮合反應(yīng)得Ⅰ。而3的合成文獻(xiàn)報(bào)道較少。Jeffrey 等［1，2］以 3-溴-1，3，4，5-四氫-2H-1-苯并氮雜-2-酮(1)為原料，和疊氮化鈉反應(yīng)得到疊氮化物后再與溴乙酸叔丁酯發(fā)生縮合反應(yīng)，然后加氫還原得 3-氨基-2，3，4，5-四氫-2-氧-1H-1-苯并氮雜-1-乙酸叔丁酯。該路線(xiàn)各步收率都比較理想，但使用了疊氮化鈉，對(duì)操作和安全都提出了非常高的要求。Boyer［3］等以1為原料，與鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽、溴乙酸叔丁酯反應(yīng)后再經(jīng)過(guò)乙醇胺還原引入氨基。該路線(xiàn)操作簡(jiǎn)單，但收率不理想，成本比較高。陳英奇［4］以1為原料，與芐胺、溴乙酸叔丁酯縮合反應(yīng)，HCl氣體成鹽反應(yīng)后再經(jīng)Pd/C催化下的氫化反應(yīng)，再中和得到消旋的 3-氨基-2，3，4，5-四氫-2-氧-1H-1-苯并氮雜-1-乙酸叔丁酯。

從原子經(jīng)濟(jì)學(xué)角度考慮，3的合成最簡(jiǎn)單的路線(xiàn)是以1為起始原料，通過(guò)直接與氨反應(yīng)合成3，但實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明直接加氨轉(zhuǎn)化率不高，大部分原料沒(méi)有反應(yīng)。為此，本文在文獻(xiàn)方法的基礎(chǔ)上，選擇以1為起始原料，先與芐胺反應(yīng)制得3-芐氨基-1，3，4，5-四氫-2H-1-苯并氮雜-2-酮(2);2再經(jīng)5%Pd/C催化加氫合成3(Scheme 1)。該路線(xiàn)具有工藝路線(xiàn)簡(jiǎn)單，總收率高(90%)的優(yōu)點(diǎn)，為工業(yè)化生產(chǎn)提供方便。

Scheme 1

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

島津SPD-20A型液相色譜儀;HP6890/5973型氣質(zhì)聯(lián)用儀;Mercury-500型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))。

1，含量98%，浙江新三和醫(yī)藥化工有限公司;5%Pd/C，陜西開(kāi)達(dá)化工有限公司，用少量無(wú)水乙醇洗滌，過(guò)濾，重復(fù)操作2次～3次后使用;其余試劑均為工業(yè)級(jí)。

1.2 合成

(1)2的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入1 240 g(1.00 mol)，芐胺120 g(1.12 mol)，四丁基溴化銨 9 g(28 mmol)，無(wú)水碳酸鈉109 g(1.03 mol)及正丁醇500 mL，攪拌下于85℃反應(yīng)6 h;降溫至5℃，抽濾，濾餅用水洗滌，于80℃真空干燥得類(lèi)白色固體2 250 g，收率94.1%，含量99.6%(HPLC，下同)。

(2)3的合成

在1 L高壓釜中依次加入2 50 g(0.188 mol)，5%Pd/C 5 g和無(wú)水乙醇450 mL，用氮?dú)庵脫Q3次，通氫氣至釜內(nèi)壓力為2.5 MPa，攪拌下升溫至100℃，保溫保壓反應(yīng)10 h(壓力下降時(shí)補(bǔ)充氫氣至釜內(nèi)壓力為2.5 MPa)。降溫至30℃，抽濾，濾液于60℃以下減壓濃縮，殘余物用甲苯(250 mL)重結(jié)晶，于70℃真空干燥得白色晶體3 31.6 g，收率95.5%，含量 99.7%;1H NMR δ:2.00(s，2H)，2.31～2.39(m，2H)，2.56～3.56(t，J=4.8 Hz，2H)，6.93～6.96(m，1H)，7.03～7.08(m，1H)，7.06～7.14(m，1H)，7.56～7.62(m，1H)，8.02(s，1H)。

濾餅為5%Pd/C，用無(wú)水乙醇洗滌后重復(fù)使用。

2 結(jié)果與討論

2.1 2 的合成

反應(yīng)條件同1.2(1)，考察溶劑對(duì)2收率的影響，結(jié)果見(jiàn)表1。從表1可見(jiàn)，以甲苯和乙醇為溶劑時(shí)，收率不高，主要原因可能是甲苯的極性較小，不利于縮合反應(yīng)的進(jìn)行，而乙醇會(huì)與1發(fā)生醚化反應(yīng)，致使收率降低。而用正丁醇，DMF和DMSO為溶劑時(shí)的收率接近，考慮到正丁醇回收比較容易，選擇正丁醇作為反應(yīng)溶劑。

表1 溶劑對(duì)2收率的影響*Table 1 Effect of solvents on yield of 2

2.2 3 的合成

反應(yīng)條件同1.2(2)，考察溶劑對(duì)3收率的影響，結(jié)果見(jiàn)表2。從表2可見(jiàn)，用甲苯為溶劑時(shí)收率較低;用異丙醇，甲醇和無(wú)水乙醇為溶劑時(shí)的收率接近。綜合各方面因素考慮，以無(wú)水乙醇為溶劑。

表2 溶劑對(duì)3收率的影響*Table 2 Effect of solvents on yield of 3

實(shí)驗(yàn)中我們發(fā)現(xiàn)反應(yīng)體系水分對(duì)催化脫芐基影響較大，5%Pd/C用前需經(jīng)脫水處理。以無(wú)水乙醇為溶劑，其余反應(yīng)條件同1.2(2)，考察Pd/C用量對(duì)3收率的影響，結(jié)果見(jiàn)表3。由表3可見(jiàn)，Pd/C用量(占原料重量的百分比)在10%時(shí)最理想。

表3 Pd/C用量對(duì)3收率的影響*Table 3 Effect of Pd/C amount on yield of 3

2.3 Pd/C重復(fù)的使用次數(shù)

Pd/C的成本較高，希望Pd/C能回收利用，降低成本?？紤]到回收時(shí)Pd/C的損耗，再次使用時(shí)一般視情況補(bǔ)加初始量的10%。

以無(wú)水乙醇為溶劑，5%Pd/C用量為10%，其余反應(yīng)條件同1.2(2)，考察Pd/C重復(fù)使用次數(shù)對(duì)3收率的影響，結(jié)果見(jiàn)表4。從表4可見(jiàn)，Pd/C回收使用6次時(shí)，3的收率穩(wěn)定在93%左右。隨著套用次數(shù)增加，Pd/C活性降低，反應(yīng)時(shí)間延長(zhǎng)，但反應(yīng)能進(jìn)行完全;當(dāng)套用8次時(shí)，收率明顯降低。盡管隨著時(shí)間的延長(zhǎng)還有可能將反應(yīng)進(jìn)行完全，考慮到反應(yīng)效率，Pd/C回收套用次數(shù)以7次為最佳。

表4 Pd/C回收套用次數(shù)對(duì)3收率的影響*Table 4 Effect of recycle of Pd/C on yield of 3

綜上所述，合成3的最佳反應(yīng)條件為:以無(wú)水乙醇為溶劑，5%Pd/C用量為總用量的10%，于100℃/2.5 MPa條件下反應(yīng) 10 h，3的收率95.5%，純度99.7%。5%Pd/C可套用7次，收率穩(wěn)定在95%左右。

［1］ Jeffrey W H Watthey，Chappaqua N Y.3-Amino-［1］-benzazepin-2-one-1-akanoic acid［P］.US 4 410 520，1983.

［2］ Jeffrey W H Watthey，James L.Syntheses and biological properties of(carboxyalkyl)amino-substituted bicyclic lactam inhibitors of angiotensin converting enzyme［J］.Med Chem，1985，28:1511-1516.

［3］ Boyer S K，Pfund R A，Portmann R E，et al.Notiz zur synthese eines optisch aktiven ace-hemmers mit aminooxo-benzazepin-1-alkansaure-struktur mittels enantiokonvergierender kristallisationsinduzierter racemat-trennung［J］.Helv Chim Acta，1988，71(2):337-343.

［4］ 陳英奇，王曉鐘，黃美云，等.3-(S)-氨基-2，3，4，5-四氫-2-氧-1H-1-苯并氮雜-1-乙酸叔丁酯的制備方法［P］.CN，ZL200 910 101 088.5，2012.