郭素麗 陳娜飛 焦宗久

(河北省邢臺(tái)市人民醫(yī)院血液科，河北 邢臺(tái) 054001)

免疫性血小板減少癥(primary immune thrombocytopenia，ITP)是血液科最常見的出血性疾病，臨床上分為急性與慢性，慢性ITP目前尚無統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)，一般指病程在6個(gè)月以上，予標(biāo)準(zhǔn)劑量糖皮質(zhì)激素、靜脈注射丙種球蛋白(IVIG)沖擊治療、應(yīng)用二線藥物和脾切除術(shù)治療無效的患者。因近年來ITP發(fā)病在老年人逐漸增多［1］，臨床上常用的二、三線治療方法如IVIG、環(huán)孢素、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、脾切除術(shù)等，副作用大，費(fèi)用高，多數(shù)老年患者曾有應(yīng)用無效或有禁忌證。我們結(jié)合臨床實(shí)際，借鑒文獻(xiàn)報(bào)道應(yīng)用中藥聯(lián)合小劑量利妥昔單抗注射液治療老年慢性ITP56例，并與單純應(yīng)用小劑量利妥昔單抗注射液治療52例對照觀察，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 慢性ITP診斷符合《血液學(xué)診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》［2］，并參考2011年“成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診治的中國專家共識(shí)”(修訂版)［3］。中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)參照《血液學(xué)專病中醫(yī)臨床診治》［4］:辨證屬血熱妄行者。主癥:起病多急驟，主要表現(xiàn)為皮膚黏膜出血點(diǎn)、淤斑等，肌膚鮮紅甚或黯紅、發(fā)黑，常伴有發(fā)熱，煩渴，溺赤，便秘，舌紅，苔黃，脈滑數(shù)或弦數(shù)等;部分患者起病前多有外感風(fēng)寒癥狀，如頭痛、咽喉腫痛、咳嗽等。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)的我科老年慢性ITP住院患者。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①排除西醫(yī)診斷為急性ITP、中醫(yī)證屬于非血熱妄行型者;②結(jié)核病、乙型肝炎、原發(fā)性高血壓、糖尿病、冠心病等口服糖皮質(zhì)激素絕對或相對禁忌證者;③有心、腦、肺、肝、腎等重要臟器功能不全而可能影響療效者;④不能口服中藥、影響療效觀察者，即服藥依從性差的患者;⑤過敏體質(zhì)者;⑥不能定期回醫(yī)院復(fù)查者。

1.2 一般資料 2008－08—2012－10我科收治的老年慢性ITP患者108例，按入院順序分為治療組和對照組，治療組56例，男23例，女33例;年齡60～77歲，平均年齡(63.2±2.3)歲;治療前外周血小板計(jì)數(shù)(13～27)×109/L，平均(17.0±2.3)×109/L。對照組 52例，男 18例，女34例;年齡60～72 歲，平均年齡(64.1 ±3.1)歲;治療前外周血小板計(jì)數(shù)(11～25)×109/L，平均(15.0±2.3)×109/L。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法

1.3.1 治療組 給予中藥聯(lián)合小劑量利妥昔單抗注射液治療。利妥昔單抗注射液(美羅華，德國Roche Diagnostics GmbH生產(chǎn)，上海羅氏制藥有限公司分裝，國藥準(zhǔn)字J20120019)100 mg靜脈滴注，每周1次，連用4周(利妥昔單抗注射液100 mg+0.9%氯化鈉注射液100 mL靜脈滴注1 h，輸注前給予苯海拉明20 mg肌肉注射，地塞米松5 mg入壺預(yù)防過敏);中藥方劑藥物組成:黃芪20 g，牡丹皮20 g，白術(shù)20 g，赤芍藥15 g，白芍藥15 g，菟絲子20 g，生地黃20 g，玄參15 g，枸杞子15 g，陳皮10 g，砂仁10 g，茜草 20 g，墨旱蓮10 g，防風(fēng)6 g，荊芥10 g，連翹10 g，金銀花10 g，仙鶴草15 g，三七10 g，甘草6 g。潮熱者加用白薇、地骨皮、鱉甲;盜汗者加用煅龍骨、煅牡蠣、五味子;尿血者加用大薊、小薊;食欲不振者加用焦麥芽、焦山楂、焦神曲;失眠多夢者加用首烏藤、酸棗仁;氣虛顯著者加用太子參、人參;血虛顯著者加用阿膠、桑椹;陰虛顯著者加用石斛、黃精;陽虛顯著者加用鎖陽、巴戟天。上方加水500 mL，武火煎煮至100 mL，復(fù)渣加水200 mL再煎1次至100 mL，混合后每日2次，每次100 mL，早晚空腹服用。

1.3.2 對照組 應(yīng)用小劑量利妥昔單抗注射液0.1 mg，每周1次，連用4周。

1.3.3 療程 2組均1個(gè)月為1療程，連續(xù)治療6個(gè)療程。

1.4 觀察指標(biāo) 觀察治療前后血常規(guī)(包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù))、血小板相關(guān)抗體(PAIgG)等。

1.5 療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn) 參照“成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診治的中國專家共識(shí)”(修訂版)［3］，完全反應(yīng)(CR):治療后血小板計(jì)數(shù)＞100×109/L，無出血癥狀。有效(R):治療后血小板計(jì)數(shù)≥30×109/L，且至少比基礎(chǔ)血小板計(jì)數(shù)增加2倍，無出血癥狀。無效(NR):治療后血小板計(jì)數(shù)＜30×109/L，或者血小板計(jì)數(shù)增加不到基礎(chǔ)值的2倍或者有出血。定義CR或R時(shí)，檢測2次，且間隔2 d以上。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 用SPSS 13.0專業(yè)版統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，采用單因素方差分析，兩兩比方差齊性者用t檢驗(yàn)，方差不齊者用t＇檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床療效比較 見表1。

表1 2組臨床療效比較 例

由表1可見，2組有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，治療組療效優(yōu)于對照組。

2.2 2組不良反應(yīng) 2組患者均偶有腹瀉、惡心，無其他不適。

3 討論

ITP是一種獲得性免疫介導(dǎo)的出血性疾?。?］，約占血液科出血性疾病50%左右，其原因尚未明確，其臨床特征主要為血小板減少、廣泛的皮膚及黏膜出血、骨髓巨核細(xì)胞數(shù)量增加、巨核細(xì)胞成熟障礙，缺乏任何原因包括外源的或繼發(fā)性因素等。目前認(rèn)為ITP發(fā)病機(jī)制:由于T淋巴細(xì)胞調(diào)節(jié)紊亂，導(dǎo)致B淋巴細(xì)胞在抗原特異的CD4+T細(xì)胞的幫助下產(chǎn)生抗血小板抗體，并持續(xù)存在，抗體致敏血小板，血小板隨后在體內(nèi)的單核－巨噬細(xì)胞系統(tǒng)被迅速破壞清除［6］。急性重型ITP發(fā)病急，出血量大，以糖皮質(zhì)激素、人免疫球蛋白等為一線治療藥物;慢性ITP一般起病隱襲，表現(xiàn)為散在的皮膚出血點(diǎn)或其他較輕的出血癥狀，如鼻出血、牙齦出血等。慢性ITP尚無特別理想的治療方案，首選口服糖皮質(zhì)激素、應(yīng)用丙種球蛋白、脾臟切除術(shù)等。上述治療往往存在不良反應(yīng)大、費(fèi)用高等缺點(diǎn)，尚有些患者有糖皮質(zhì)激素治療無效、糖皮質(zhì)激素依賴等情況，脾臟切除術(shù)為慢性ITP二線選擇，且具有創(chuàng)傷性、復(fù)發(fā)性。尤其對于老年慢性ITP，上述不利情況尤為明顯。所以經(jīng)濟(jì)費(fèi)用低、合理適用、安全性高、不良反應(yīng)少的治療方法需要不斷的探索研究。

ITP屬于中醫(yī)學(xué)血證的范疇，病機(jī)多為陰虛火旺絡(luò)傷，急性期以火、風(fēng)，慢性期以虛、瘀為主要特點(diǎn)。中醫(yī)學(xué)中所載的衄血、發(fā)斑、虛勞、葡萄疫等［7］均與ITP有關(guān)，ITP發(fā)病多與外感風(fēng)邪、內(nèi)傷飲食、勞倦過度、久病虛損、情志失調(diào)等有關(guān)。有學(xué)者認(rèn)為［8－9］，脾虛而不能行統(tǒng)攝之職，肝、脾、腎虧虛為慢性ITP的主要發(fā)病病機(jī)，血熱妄行、瘀血阻絡(luò)，逐漸發(fā)展為脾氣虛或肝腎陰虛、陰虛火旺，長期的氣虛不能固攝血液導(dǎo)致血溢脈外出現(xiàn)紫癜;長久的耗傷氣血易引起脾氣虧虛而無力化生水谷精微，無以助正氣以抵御外邪，更易感邪，導(dǎo)致病情反復(fù)發(fā)作。故臨床表現(xiàn)為反復(fù)出現(xiàn)的散在皮膚出血點(diǎn)或其他較輕的出血癥狀，如鼻出血、牙齦出血等;多伴有面色蒼白或萎黃、頭暈?zāi)垦?、神疲乏力、食欲不振、腰膝痠軟、四肢不溫、脈沉弱等癥狀。中醫(yī)治則上以健脾腎、活氣血為法。從脾腎論治，健運(yùn)脾氣、調(diào)節(jié)氣血，氣能攝血，氣旺則固攝作用增強(qiáng)而使血液運(yùn)行于脈內(nèi)，氣旺后運(yùn)化功能逐漸恢復(fù)正常，氣血化瘀充足，利于加速本病的康復(fù)。中藥組方中黃芪甘溫益氣攝血，牡丹皮苦寒入血清熱，二者合用益氣而不助火，清火而不傷中，有補(bǔ)氣生血、補(bǔ)氣行血瀉火的功效，可使瘀血自祛，二者相得益彰，一收一散，止血而不留瘀。白芍藥養(yǎng)陰柔肝、斂陰，赤芍藥清熱、涼血、清解血分之熱，二者合用活血化瘀、養(yǎng)陰。菟絲子藥性溫和、味辛甘平，可以補(bǔ)肝腎，益精髓。赤芍藥、茜草、墨旱蓮行瘀、止痛，涼血消腫，活血化瘀。加用防風(fēng)、金銀花、連翹等祛風(fēng)、清熱祛火。治療慢性ITP需要應(yīng)用甲潑尼龍較長時(shí)間，易損傷肝陰肝血，傷津耗氣，氣陰兩虛，以玄參、枸杞子養(yǎng)陰清熱，生津潤燥，以陳皮、砂仁健脾理氣。生地黃有止血和促進(jìn)造血細(xì)胞功能的作用，其提取物能對抗地塞米松對垂體—腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)抑制作用，防止糖皮質(zhì)激素引起的腎上腺皮質(zhì)萎縮和皮質(zhì)酮水平下降;地黃可增加細(xì)胞免疫功能，有促進(jìn)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬功能和增加外周T淋巴細(xì)胞的作用［10］，以及具有補(bǔ)腎虛、滋陰降火功能。仙鶴草所含的仙鶴草素可顯著增加血小板，與三七均能促進(jìn)骨髓巨核細(xì)胞的增殖、分化、成熟，抑制免疫抗體形成，延長血小板的存活時(shí)間，同時(shí)可以增加凝血酶原，縮短凝血時(shí)間，增強(qiáng)血小板黏附聚集能力［9］。經(jīng)上述健脾滋陰、活血化瘀、涼血止血、疏肝理氣等中藥的治療，可促使巨核細(xì)胞成熟，促進(jìn)血小板生成，調(diào)節(jié)異常的免疫功能，減少血小板相關(guān)抗體和免疫復(fù)合物的生成，從而改善體內(nèi)氧化和抗氧化的失衡狀態(tài)，減輕自由基損害，修復(fù)血管內(nèi)皮細(xì)胞［5］，利于出血的吸收。甘草可抗炎、抑菌、抗病毒、抗腫瘤及促進(jìn)機(jī)體免疫等多種功效，其提取物對機(jī)體特異性免疫、非特異性免疫均有一定的促進(jìn)作用［11］;亦可調(diào)和上述諸味中藥，共奏補(bǔ)脾益腎、養(yǎng)氣活血、涼血清熱祛風(fēng)之效。1997年被批準(zhǔn)用于治療腫瘤的抗CD20人鼠嵌合型單克隆抗體利妥昔單抗注射液，其在治療B細(xì)胞性淋巴瘤中已顯示出優(yōu)越的療效和良好的治療耐受性，近年來，利妥昔單抗注射液的治療范圍已經(jīng)從B細(xì)胞惡性腫瘤擴(kuò)展至類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、ITP等自身免疫性疾病，而且效果明顯。利妥昔單抗注射液通過人免疫球蛋白(IgG1)恒定區(qū)與效應(yīng)細(xì)胞的Fc受體結(jié)合介導(dǎo)補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒(CDC)和抗體依賴性細(xì)胞毒(ADCC)作用溶解CD20細(xì)胞，從而快速持久地清除循環(huán)中的B淋巴細(xì)胞，減少自身抗體的產(chǎn)生，減少血小板的破壞。小劑量利妥昔單抗注射液治療難治性、慢性ITP已取得良好療效，但仍有約20%的患者不能達(dá)到有效，我們加用中藥后，在穩(wěn)定血小板、改善出血方面，取得良好的協(xié)同作用，并且沒有明顯副作用。

中藥聯(lián)合小劑量利妥昔單抗注射液是安全、高效、使用方便、整體治療費(fèi)用相對較低的治療模式，成為老年慢性ITP的理想治療方式，值得臨床推廣應(yīng)用。中藥治療ITP的作用機(jī)制可能是減少血小板膜糖蛋白抗體，調(diào)節(jié)異常免疫功能，改善機(jī)體體液免疫，促使巨核細(xì)胞成熟，促進(jìn)血小板生成［9］。其具體作用機(jī)制尚需繼續(xù)探討。

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