顏彥 柳洲 劉大慶 李子庭

（1.同濟(jì)大學(xué)附屬第一婦嬰保健院婦產(chǎn)科，上海 200040；2.上海市第七人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，上海 200137；3.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院婦科，上海 200032）

70%的卵巢癌患者在就診時已屬晚期，而早期卵巢癌患者的5年生存率高達(dá)90%，因此早診斷早治療非常重要［1］。目前，卵巢癌血清學(xué)標(biāo)志物中，癌抗原－125（cancer antigen 125，CA125）應(yīng)用最廣，但其在20%的卵巢癌患者血清中很少或幾乎沒有［2］；且其敏感性和特異性都較低［3］。近年來發(fā)現(xiàn)，人附睪分泌蛋白4（human epididymis secretory protein 4，HE4）［4］和骨橋蛋白（osteopontin，OPN）［5］作為新的腫瘤標(biāo)志物，對卵巢癌具有重要的診斷價值。本研究通過對卵巢癌患者進(jìn)行血清CA125、HE4、OPN聯(lián)合檢測，探討它們在卵巢癌診斷中的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2009年1月—2009年12月在上海市第七人民醫(yī)院和復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院住院手術(shù)且經(jīng)病理證實的卵巢上皮癌患者30例（卵巢癌組），年齡16～72歲，中位年齡48歲；卵巢上皮類良性腫瘤患者30例（卵巢良性腫瘤組），年齡17～75歲，中位年齡36歲；另選30例卵巢正常而患子宮肌瘤、子宮肌腺病、子宮脫垂、功能失調(diào)性子宮出血等其他良性婦科疾病的患者（正常組）作為對照，年齡40～63歲，中位年齡42歲。30例卵巢癌患者按國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）2000年標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行卵巢癌的臨床分期：Ⅰ期6例，Ⅱ期6例，Ⅲ期15例，Ⅳ期3例；其中漿液性囊腺癌21例，黏液性囊腺癌3例，子宮內(nèi)膜樣癌1例，透明細(xì)胞癌1例，非上皮樣癌2例，未知病理類型2例；有15例有淋巴轉(zhuǎn)移，15例未發(fā)現(xiàn)淋巴轉(zhuǎn)移。本研究經(jīng)上海市第七人民醫(yī)院和復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者均簽署了知情同意書。

1.2 血清CA125、HE4和OPN檢測 患者術(shù)前、卵巢癌患者術(shù)后及每個療程化療前后抽空腹靜脈血5 mL，以乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝，3000 r／min離心10 min后取血漿，凍存于－70℃，備用。血清CA125測定采用微粒子化學(xué)發(fā)光法，嚴(yán)格按美國雅培AX－SYM全自動化學(xué)發(fā)光分析儀及其配套試劑說明書操作，CA125≥35 U／mL為陽性。采用ELISA法進(jìn)行血清HE4和OPN測定，HE4≥80 pmol／L為陽性，OPN≥30 ng／mL為陽性。

1.3 各標(biāo)志物診斷價值的評價 以病理診斷為金標(biāo)準(zhǔn)繪制四格表，計算靈敏度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值和約登指數(shù)，繪制受試者工作特征（receiver operator characteristic，ROC）曲線，并計算曲線下面積（area under the curve，AUC），比較和評價不同診斷方法的診斷價值。

2 結(jié) 果

2.1 各組血清腫瘤標(biāo)志物檢測結(jié)果的比較 卵巢癌組血清CA125、HE4、OPN水平均明顯高于正常組及良性腫瘤組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），良性腫瘤組與正常組之間3個指標(biāo)無明顯差異（P＞0.05）。見表1。

表1 3組間腫瘤標(biāo)志物血清含量的比較

2.2 各標(biāo)志物診斷價值的評價 本研究將特異度90%作為診斷界值，與正常組及良性腫瘤組比較，計算AUC、敏感度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值和約登指數(shù)。見表2及圖1。

表2 各腫瘤標(biāo)志物AUC及診斷價值評價

圖1 血清HE4、CA125、OPN單獨或聯(lián)合檢測用于診斷卵巢癌的AUC

3 討 論

HE4和OPN在卵巢癌中的診斷價值是目前的研究熱點。HE4是一種酸性蛋白質(zhì)，在卵巢癌組織中高表達(dá)，而在癌旁組織中不表達(dá)，且在早期卵巢癌組織中即呈不同程度的表達(dá)上調(diào)［6］。以卵巢良性腫瘤患者為對照時，在高特異度（100%）情況下，HE4的敏感度明顯高于CA125［6］。OPN與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。研究［7］證實，OPN在多種腫瘤組織中過度表達(dá)，部分患者血清中OPN水平也較高。

本研究結(jié)果顯示，卵巢癌組CA125、HE4、OPN水平顯著高于良性腫瘤組及正常組（P＜0.01），而良性腫瘤組與正常組之間3個指標(biāo)差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。HE4檢測卵巢癌的敏感度明顯高于CA125，這與以往研究［8］結(jié)果一致。CA125＋OPN敏感度與 HE4相似，但低于CA125＋HE4，這與Moore等［9］的研究結(jié)果不一致，這可能與本研究卵巢癌組臨床分期多為晚期、OPN呈高表達(dá)有關(guān)。本研究顯示，CA125＋HE4＋OPN三者聯(lián)合檢測卵巢癌的敏感度最高，但與CA125＋HE4差異不大。

本研究中各標(biāo)志物單獨或聯(lián)合檢測卵巢癌的AUC從大到小依次為CA125＋HE4＋OPN（0.91）＞CA125＋HE4（0.90）＞CA125＋OPN（0.86）＞HE4（0.85）＞CAl25（0.80），顯示三者聯(lián)合診斷價值最高，但其與CA125＋HE4診斷價值相當(dāng)；單一檢測時HE4較CAl25好，與CA125＋OPN診斷價值相當(dāng)。陽性預(yù)測值（positive predictive value，PV＋）：CA125＋HE4＋OPN（0.81）＞CA125＋HE4（0.80）＞CA125＋OPN（0.79）＝HE4（0.79）＞CAl25（0.73）。 陰 性 預(yù) 測 值 （negative predictive value，PV－）：CA125＋HE4＋OPN（0.92）＞CA125＋HE4（0.90）＞CA125＋OPN（0.89）＞ HE4（0.87）＞CA125（0.81）。以上結(jié)果表明，三者聯(lián)合檢測效果最好，但與CA125＋HE4相當(dāng)，單獨應(yīng)用CA125的診斷效果最差。

綜上所述，本研究認(rèn)為，CAl25＋HE4＋OPN聯(lián)合檢測對卵巢癌的診斷價值最大，但與CA125＋HE4診斷價值相當(dāng)；一般情況下，CA125＋HE4即可滿足臨床診斷需要，但OPN對判別臨床分期和推測是否轉(zhuǎn)移具有一定意義，因此，在條件允許的情況下，三者應(yīng)盡量聯(lián)合檢測，而單獨檢測CA125不予提倡。另外，本研究由于樣本量較少，上述結(jié)論還需擴(kuò)大樣本量以進(jìn)一步證實。

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