林昭宇 鐘記遠(yuǎn) 劉惠文 鐘瀟琦

新型抗精神病藥帕利哌酮(9-羥利培酮)是利培酮的主要活性代謝產(chǎn)物，用于治療精神分裂癥。其緩釋片采用滲透泵緩釋技術(shù)(OROS)，具有限制性經(jīng)肝代謝的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，可以控制性釋放活性藥物，主要以原藥形式通過腎排泄。在治療開始時(shí)，就可以使用其潛在治療作用的劑量，而不必根據(jù)耐受性情況對(duì)初始劑量進(jìn)行滴定［1］。服用帕利哌酮緩釋片后，24 h血藥濃度峰谷波動(dòng)較小，基本處于穩(wěn)態(tài)，避免了口服即釋劑型導(dǎo)致的血藥濃度驟升驟降，理論上此藥代動(dòng)力學(xué)類型可避免過低血藥濃度帶來的危險(xiǎn)，減弱偶然漏服藥物的危害性［2］。自2006年12月被美國FDA批準(zhǔn)用于治療精神分裂癥以來，國外文獻(xiàn)報(bào)道其對(duì)精神分裂癥患者具有明確療效，安全性較高［3］。為探討帕利哌酮對(duì)首發(fā)精神分裂癥患者臨床治療療效及安全性，現(xiàn)將其與經(jīng)典抗精神病藥氟哌啶醇進(jìn)行雙盲對(duì)照研究。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選取2012年1～12月在廣州市精神病醫(yī)院住院的精神分裂癥患者為研究對(duì)象，入組標(biāo)準(zhǔn):(1)經(jīng)DSM-IV-TR軸I障礙臨床定式檢查(Structured Clinical Interview for DSM-IV-TR Axis I Disorders，SCID)判定符合DSM-IV-TR精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)年齡16～60歲;(3)簡(jiǎn)明精神病評(píng)定量表(Brief Psychiatric Rating Scale，BPRS)評(píng)分≥40分。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)入組前3個(gè)月內(nèi)使用過研究藥物治療;(2)入組前1個(gè)月內(nèi)曾規(guī)則使用抗精神病藥物治療;(3)使用過兩種以上(含兩種)抗精神病藥物而療效欠佳或者曾規(guī)則使用氯氮平治療的患者;(4)嚴(yán)重軀體疾病、精神活性物質(zhì)或其他物質(zhì)濫用、妊娠或哺乳期婦女。經(jīng)廣州市精神病醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。共入組60例，其中男性28例，女性32例，并獲得患者監(jiān)護(hù)人的知情同意。隨機(jī)分為帕利哌酮組和氟哌啶醇組，采用雙盲法，最終全部完成研究，無脫落。其中帕利哌酮組30例(男性15例)，年齡 18 ～55歲，平均(32.0±10.9)歲;病程0.4 ～28 年，中位數(shù) 3.9(0.6，22)年。氟哌啶醇組30例(男性13例)，年齡17～53歲，平均(31.3±10.6)歲;病程0.5 ～30 年，中位數(shù) 3.7(0.8，24)年。兩組的年齡、性別、病程差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

1.2 研究方法

1.2.1 給藥方案 所有藥品均由西安楊森制藥有限公司提供。所有入組患者均服用1種治療藥物及1種外觀相同的模擬藥物?；钚运幬锓謩e為帕利哌酮緩釋片及氟哌啶醇片，單一治療，帕利哌酮起始劑量為6 mg/d，根據(jù)病情2周內(nèi)調(diào)整為3～12 mg/d。氟哌啶醇起始劑量為4 mg/d，根據(jù)病情2周內(nèi)調(diào)整為10～40 mg/d。治療期間不能合并使用其他抗精神病藥，但可根據(jù)實(shí)際情況使用苯海索、普萘洛爾及小劑量苯二氮類藥物對(duì)癥治療。

1.2.2 療效及不良反應(yīng)評(píng)價(jià)

1.2.2.1 療效判定 治療前和治療后第 1、2、4、6、8周末由獨(dú)立評(píng)分員評(píng)估。采用簡(jiǎn)明精神病評(píng)定量表(Brief Psychiatric Rating Scale，BPRS)總評(píng)分，評(píng)價(jià)從基線到研究終點(diǎn)評(píng)分減少30%以上(＞30%)的判定為有效。

1.2.2.2 副反應(yīng)評(píng)定 采用錐體外系副反應(yīng)量表(Simpson-Angus Rating Scale，SAS)、靜坐不能評(píng)定量表(Barnes Akathisia Scale，BAS)和治療中需處理的不良反應(yīng)癥狀量表(Treatment Emergent Symptom Scale，TESS)評(píng)估副反應(yīng)。測(cè)生命體征與療效評(píng)定同步進(jìn)行。基線和治療結(jié)束時(shí)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查，包括血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、血清催乳素和心電圖檢查。治療期間記錄患者自我報(bào)告的不良反應(yīng)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)錄入SPSS13.0軟件，符合正態(tài)分布的連續(xù)變量采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的連續(xù)變量采用非參數(shù)檢驗(yàn)，分類變量采用卡方檢驗(yàn)。對(duì)重復(fù)測(cè)量的數(shù)據(jù)，采用重復(fù)測(cè)量的方差分析。所有檢驗(yàn)均為雙側(cè)，α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較 基線、各個(gè)訪視點(diǎn)和治療終點(diǎn)，兩組的BPRS評(píng)分與基線比較的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.001)。兩組的各階段BPRS評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);8周末帕利哌酮組有效26例(87.7%)，氟哌啶醇組 27 例(90.0%)，兩組之間有效率(有效定義為8周訪視時(shí)的BPRS評(píng)分較基線降低＞30%)比較無顯著性差異(χ2=0.1617，P=1.00)。見表1、表2。

表1 帕利哌酮組BPRS總分變化

表2 兩組間BPRS總分差異()

表2 兩組間BPRS總分差異()

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2.2 兩組不良反應(yīng)比較 全部患者完成8周的治療觀察，未發(fā)生嚴(yán)重不良事件，不良反應(yīng)為輕至中度，多能耐受或可自行消失，或經(jīng)過對(duì)癥處理后緩解。帕利哌酮組的BAS總分變化和SAS總分變化，均小于氟哌啶醇組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，說明帕利哌酮組副反應(yīng)輕于氟哌啶醇組。見表3。治療期間患者常見的不良反應(yīng)為惡心嘔吐、頭暈、嗜睡等，兩組發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。實(shí)驗(yàn)室檢查除催乳素水平升高的發(fā)生率帕利哌酮組較氟哌啶醇組高且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)外，其余均無明顯差異(P＞0.05)。兩組心電圖異常發(fā)生率無明顯差異(P＞0.05)。見表4。

表3 兩組BAS及SAS的評(píng)分變化

表4 兩組各種不良反應(yīng)發(fā)生率比較［n(%)］

3 討論

抗精神病藥物通過阻斷D2受體中腦-邊緣系統(tǒng)通路起到抗精神病的作用，尤其是陽性癥狀的改善，對(duì)D2受體的占有超過60%才起到抗精神病的作用，但超過71%會(huì)出現(xiàn)催乳素升高，超過80%則會(huì)出現(xiàn)EPS明顯增多［4］。OROS技術(shù)運(yùn)載帕利哌酮，可避免快速釋放導(dǎo)致的血藥濃度突升突降，而出現(xiàn)波谷時(shí)無效或波峰時(shí)較多的副作用。作為一種新的非典型抗精神病藥物，帕利哌酮緩釋片正逐漸應(yīng)用到精神分裂癥的臨床治療中。目前認(rèn)為它的作用機(jī)制與D2受體、5-HT2A、5-HT1A、5-HT2C、5-HTlD受體及腎上腺素 α1、α2、組胺 H1受體的拮抗有關(guān)，而對(duì)膽堿能M受體和腎上腺素β1、β2受體沒有親和力［5］。本研究結(jié)果顯示，使用帕利哌酮治療8周的療效與氟哌啶醇相當(dāng)，與既往報(bào)道利培酮的療效相近［6］。通過對(duì)BPRS總分治療前后的比較發(fā)現(xiàn)，帕利哌酮組改善癥狀起效較氟哌啶醇組更早，提示其可能對(duì)改善精神病性癥狀更具優(yōu)勢(shì)，考慮這與帕利哌酮在給藥時(shí)不需滴定，可直接給予治療劑量，能更快達(dá)到有效藥物濃度，且緩釋劑型能在較低的血藥濃度下獲得理想的D2受體結(jié)合率有關(guān)［7］。另外，除了對(duì)急性精神分裂癥患者的療效和耐受性均好之外，近期關(guān)于帕利哌酮緩釋片延遲癥狀復(fù)發(fā)的作用的研究結(jié)果亦顯示其治療的前景性。

本研究病例治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)程度較輕，患者多能耐受，提示用藥安全性較高。引起較少的錐體外系副反應(yīng)，與既往報(bào)道相符［8］，考慮這可能與其藥物釋放特性有關(guān)，24 h血藥濃度峰谷波動(dòng)小，可減少因藥物峰濃度時(shí)患者D2受體占有率過高而出現(xiàn)明顯的錐體外系副反應(yīng)的可能。根據(jù)已知的血藥濃度和D2受體占有率之間的關(guān)系，控釋制劑D2受體占有率波動(dòng)程度比速釋制劑降低了6倍［9］。目前，D2受體占有率的穩(wěn)定與安全性、耐受性的改進(jìn)的聯(lián)系有待進(jìn)一步證明。目前公認(rèn)的說法是，每日的血藥濃度越穩(wěn)定，越有可能會(huì)減少不良事件的發(fā)生率。本研究中帕利哌酮組43.3%患者催乳素升高，但患者自我報(bào)告出現(xiàn)催乳素升高相關(guān)癥狀體征則較少，國內(nèi)外也有類似報(bào)道［8，10］。

本研究的局限性在于8周的研究時(shí)間較短且樣本數(shù)量較少，無法觀察長(zhǎng)期維持治療的效果及不良反應(yīng)對(duì)患者的影響。目前正在本院進(jìn)行其他預(yù)計(jì)劃的試驗(yàn)來評(píng)定帕利哌酮緩釋片在精神分裂癥患者中的療效與耐受性(長(zhǎng)達(dá)1年)，進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪觀察進(jìn)一步了解該藥對(duì)患者，尤其是女性患者催乳素水平及相關(guān)癥狀的影響。

本研究表明帕利哌酮緩釋片，療效確切且安全性好，可以為精神分裂癥患者提供一種新的有價(jià)值的治療方案。

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