（廣西醫(yī)科大學(xué)人體解剖學(xué)教研室，廣西 南寧 530021）

由于難治性抑郁癥（treatment-resistant depression,TRD）的病因復(fù)雜，發(fā)生機(jī)制仍未完全清楚，并對抗抑郁藥物等治療措施表現(xiàn)出不敏感甚至發(fā)生抵抗[1,2]，這不僅對患者產(chǎn)生消極影響，而且給其家庭帶來沉重負(fù)擔(dān)，故揭示此病的原因與發(fā)病機(jī)制并制定出良好的綜合治療方案顯得尤為重要。經(jīng)過長期不懈的探索，目前發(fā)現(xiàn)部分 TRD患者伴有亞臨床或隱性甲狀腺功能低下的現(xiàn)象[3,4]，而且聯(lián)合應(yīng)用抗抑郁藥物與甲狀腺素治療這類患者竟然可以糾正相關(guān)癥狀[5,6]，提示甲狀腺功能低下可能是促進(jìn)原發(fā)性抑郁癥轉(zhuǎn)變成為 TRD的一個(gè)誘因。為闡明伴有甲狀腺功能障礙 TRD的病理變化緣由及其外在表現(xiàn)過程，有必要通過建立動(dòng)物模型來加以鉆研[7]。然而，在這方面迄今仍未見有完全應(yīng)用外科手術(shù)方式制作動(dòng)物模型的有關(guān)報(bào)道。鑒于存在這種不足之處，本研究通過外科手術(shù)切除大鼠甲狀腺和嗅球建立相應(yīng)的 TRD模型；測試由此大鼠模型所誘發(fā)的行為變化的模式與程度，進(jìn)而分析這個(gè)模型的可行性，為今后從事藥物篩選及用藥物干預(yù)提供基礎(chǔ)性資料。

1 材料與方法

1.1 材料

（1）實(shí)驗(yàn)動(dòng)物

清潔級(jí)健康雄性 Sprague-Dawley 大鼠 30只，體重為150～200g，由廣西醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，合格證號(hào)為SCXK桂 2009-0002。在領(lǐng)取到大鼠后，將大鼠置于本教研室的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物室內(nèi)，用大小鼠維持飼料[北京科澳協(xié)力飼料有限公司生產(chǎn)，飼料生產(chǎn)企業(yè)審查合格證號(hào)：京飼審（2009）06166，執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)：GB14924.3－2010]飼養(yǎng) 1周，在自然光照條件下讓大鼠自由飲水與攝食，以適應(yīng)于新環(huán)境，隨后手術(shù)建立動(dòng)物模型。

（2）試劑與儀器

吸收性明膠海綿由南昌市祥恩堂醫(yī)療器械有限公司生產(chǎn)。阿莫西林膠囊由哈藥集團(tuán)三精明水藥業(yè)有限公司生產(chǎn)。葡萄糖酸鈣片為山西振東泰盛制藥有限公司的產(chǎn)品（規(guī)格：0.5g/片，產(chǎn)品批號(hào)：20130203）。4號(hào)不銹鋼牙科磨鉆為日本MANI INC公司研制。Morris水迷宮測試系統(tǒng)由中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所研制。江灣I型C大鼠腦立體定位儀由上?；巨r(nóng)機(jī)廠研制。曠場試驗(yàn)（open field test）的立體敞箱、強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)（forced swimming test）的圓柱體容器為本科室分別根據(jù)其他學(xué)者的報(bào)道[8,9]自行制作。

1.2 方法

（1）動(dòng)物分組

采用隨機(jī)數(shù)字表法，將30只大鼠隨機(jī)分成3組，每組10只：模型組、假手術(shù)組、正常對照組。

（2）動(dòng)物模型的建立

按照其他學(xué)者已報(bào)道的方法[10]，對模型組大鼠進(jìn)行甲狀腺切除術(shù)，主要步驟如下：3.5%水合氯醛（350mg/kg體重）腹腔注射麻醉，將大鼠仰臥，常規(guī)消毒與備皮，沿頸部正中線切開皮膚，鈍性分離皮下組織與肌肉，充分暴露甲狀腺，將甲狀腺的兩側(cè)葉及中間的峽部完全切除掉，止血并逐層縫合傷口。術(shù)后按常規(guī)用含有10%葡萄糖酸鈣的自來水讓模型組大鼠飲用直到本研究完全結(jié)束為止[11]，并讓大鼠恢復(fù) 1周。繼之再對模型組的大鼠行雙側(cè)嗅球切除術(shù)，按照其他學(xué)者已報(bào)道的方法[12]，將大鼠頭部固定在大鼠腦立體定位儀上，暴露出顱骨，在距前囟前7～8mm處與顱骨頂部正中線兩側(cè)各旁開2mm的相交點(diǎn)處，用牙科磨鉆將顱頂骨鉆出兩個(gè)直徑約2mm的小孔，將微小探針伸入到小孔內(nèi)，不斷攪動(dòng)將嗅球破壞成末糊狀，再用橡皮吸引器將其輕柔地吸出到小孔以外，迅速將吸收性明膠海綿填充到小孔內(nèi)止血，逐層縫合傷口。在依次完成以上兩種手術(shù)后，均將阿莫西林粉末投入傷口內(nèi)或傷口縫合處，防止感染。對于假手術(shù)組大鼠的兩次手術(shù)，除了不切除甲狀腺和雙側(cè)嗅球外，其余步驟均與上述手術(shù)的完全相同，對于正常對照組的大鼠則不進(jìn)行任何處理，但對這兩組的所有大鼠均用自來水供其飲用，而飼養(yǎng)料則與模型組大鼠的完全相同。在嗅球切除術(shù)后的第15天做行為測試。

（3）曠場試驗(yàn)[8]

此實(shí)驗(yàn)是在一個(gè)用金屬板（厚度約0.2 cm）制成的立體形敞箱內(nèi)進(jìn)行的。此箱的長度和寬度均為80cm，高度為40cm，用黑色油漆涂于其內(nèi)表面，在底部以邊長為15cm的等長度，將其劃分成為 25個(gè)正方形格子（15cm×15cm）。實(shí)驗(yàn)時(shí)將大鼠輕放入到底部的中央格子內(nèi)，然后記錄大鼠在3min內(nèi)走動(dòng)跨越過格子的總數(shù)（在本研究中，只有當(dāng)大鼠的兩前肢與一后肢同時(shí)進(jìn)入格子內(nèi)才被確定為越過一格，即水平活動(dòng)得分，crossing score，單位：格）；同時(shí)記錄大鼠兩前肢完全離開地面的向上站立次數(shù)（即垂直活動(dòng)得分，rearing score，單位：次）。此試驗(yàn)測定大鼠的活動(dòng)程度與焦慮狀態(tài)，實(shí)驗(yàn)在上午8∶00～11∶00時(shí)間段進(jìn)行。

（4）強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)

完全按照Porsalt等的設(shè)計(jì)[9]，用厚度為0.4cm透明無色的有機(jī)玻璃板做成內(nèi)直徑為18cm，高度為40cm的圓柱體容器。在預(yù)適應(yīng)試驗(yàn)時(shí)，先將自來水倒入到該容器內(nèi)，使水量達(dá)到18cm的高度（水溫24～26OC），再將每只大鼠放入到該圓柱體容器內(nèi)15min。大鼠首先有不斷掙扎、奮力游泳或潛水等表現(xiàn)，但經(jīng)過數(shù)分鐘后大鼠知道是不可能逃出該容器的，于是變得活動(dòng)次數(shù)越來越少，最終保持只有鼻孔露出水面的不動(dòng)狀態(tài)。通過上述預(yù)訓(xùn)練后，讓大鼠休息24h，第二天將大鼠放入到盛有等體積水的圓柱體容器內(nèi)，記錄在 5min內(nèi)的不動(dòng)時(shí)間（immobility time，單位：秒）。在本研究中，大鼠在5min內(nèi)必須是有明顯的主動(dòng)向周圍游泳或向上竄爬或潛水等才被認(rèn)定為游泳狀態(tài)，而大鼠只有被動(dòng)性的微小前肢活動(dòng)，并以此來保持鼻孔露出在水平面上呼吸，則被認(rèn)定為不游泳（不動(dòng)）狀態(tài)。此試驗(yàn)是測定抑郁癥最嚴(yán)重癥狀之一絕望狀態(tài)的有效方法，被測試大鼠的不動(dòng)時(shí)間越長，表示其絕望程度越嚴(yán)重。實(shí)驗(yàn)在下午14∶30～17∶30時(shí)間段進(jìn)行。

（5）水迷宮測試

先將各組大鼠放入到盛有自來水的圓形游泳池（直徑156cm，用黑色油漆涂于其內(nèi)表面，水溫為24～26OC）內(nèi)，讓其自行游泳2min以適應(yīng)于即將被測試的環(huán)境。在適應(yīng)性訓(xùn)練后24h，即進(jìn)行航行定位試驗(yàn)：每只大鼠分別被從游泳池的4個(gè)不同的固定位置，在保持大鼠的頭面部朝向池壁的條件下輕放入水中，記錄每次在2min內(nèi)，每只大鼠自行找到并爬上所放置的平臺(tái)（直徑為10cm, 高度為28cm，使平臺(tái)頂部低于水平面1cm）的實(shí)際時(shí)間，共計(jì)4次，即為逃避潛伏期（單位：秒）。每日在上午（8∶00～12∶00）與下午（14∶30～18∶30）兩個(gè)時(shí)間段進(jìn)行，共連續(xù)測試4天（8個(gè)時(shí)間段）。逃避潛伏期越長，表示空間學(xué)習(xí)能力越差。在試驗(yàn)的第 5天，將放置在游泳池內(nèi)的平臺(tái)取出，然后進(jìn)行空間探索試驗(yàn)：將大鼠從游泳池的一個(gè)固定點(diǎn)輕放入水中（頭面部朝向池壁），記錄大鼠在2min內(nèi)自行在原來放置平臺(tái)象限內(nèi)的實(shí)際游泳時(shí)間（在平臺(tái)象限時(shí)間，單位：秒）。在平臺(tái)象限游泳時(shí)間越長，表示空間記憶能力越強(qiáng)。

（6）固定與檢查手術(shù)效果

在完成全部行為測試后，水合氯醛腹腔注射麻醉大鼠，開胸經(jīng)左心室插管至升主動(dòng)脈, 用4%多聚甲醛（0.1mol/L磷酸鹽緩沖液配制，pH7.4）原位灌注固定大鼠。固定完畢首先打開頸部，查看甲狀腺被切除的狀況，繼之打開大鼠顱蓋骨暴露出整個(gè)腦，檢查雙側(cè)嗅球被切除的程度。經(jīng)過以上細(xì)致的復(fù)查證實(shí)，用于本研究的模型組大鼠的甲狀腺均已被完全切除掉；并將切除雙側(cè)嗅球（包括副嗅球）均達(dá)到70%以上且同時(shí)不損傷兩側(cè)前腦的模型組大鼠用于本研究，對于達(dá)不到上述要求的大鼠則從實(shí)驗(yàn)中剔除，一律不將他們的數(shù)據(jù)用于本研究的統(tǒng)計(jì)分析。

（7）統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件中的單因素方差分析對原始數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理。經(jīng)統(tǒng)計(jì)得出的所有計(jì)量數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示。對于方差齊的各組均數(shù)間的兩兩比較用最小顯著性差異檢驗(yàn)，對于方差不齊的各組均數(shù)間的兩兩比較則用Games-Howell檢驗(yàn)。所有統(tǒng)計(jì)界限均以雙側(cè)α=0.05作為判斷各組之間相互比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的水準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 一般變化

模型組大鼠在接受甲狀腺切除術(shù)后的第2～3天，便可恢復(fù)自由飲水與攝食，從這時(shí)到術(shù)后第 7天為止，模型組大鼠在攝食、飲水、活動(dòng)等方面與假手術(shù)組大鼠或正常對照大鼠的基本相似。然而，在模型組大鼠再次接受雙側(cè)嗅球切除術(shù)后的第 6～14天，大鼠在鼠籠中走動(dòng)過多，易被激怒、主動(dòng)攻擊或撕咬同伴，雙方發(fā)生猛烈爭斗；在手術(shù)后的第20～28天，這些行為變化程度逐漸減緩，同時(shí)大鼠身體變小，生長緩慢，毛發(fā)失去光澤變得粗糙，體重明顯下降（與正常對照組大鼠或假手術(shù)組大鼠相比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,P＜0.01，見表2）。相比之下，假手術(shù)組或正常對照組大鼠則無上述行為變化，兩組大鼠的體重也相互接近，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表2）。

2.2 曠場試驗(yàn)與強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)結(jié)果

在曠場試驗(yàn)中，模型組大鼠行走跨過的水平格子數(shù)、垂直站立次數(shù)大約是正常對照組或假手術(shù)組大鼠的 2倍多，與后兩組相比較的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），但正常對照組大鼠與假手術(shù)組大鼠的這兩個(gè)指標(biāo)之間的差異卻無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。在強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)中，模型組大鼠的不動(dòng)時(shí)間也大約是正常對照組或假手術(shù)組大鼠的 2倍多，與后兩組之間的差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），而正常對照組大鼠與假手術(shù)組大鼠之間的差異則無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見表1。

表1 三組大鼠曠場試驗(yàn)與強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)的結(jié)果比較（±s）

表1 三組大鼠曠場試驗(yàn)與強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)的結(jié)果比較（±s）

注：與正常對照組或假手術(shù)組比較，米P＜0.01

組別 鼠數(shù) 水平格子數(shù)（格） 垂直站立數(shù)（次） 不動(dòng)時(shí)間（秒）正常對照組 10 29.70±8.23 5.40±1.71 72.80±19.23假手術(shù)組 10 33.80±11.56 6.00±2.87 68.60±17.02模型組 10 94.20±19.26 米 13.80±3.61米 148.40±30.44米

2.3 水迷宮測試結(jié)果

模型組大鼠的逃避潛伏期[4天（8個(gè)時(shí)間段）測試得到的總體均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差]大約是正常對照組或假手術(shù)組大鼠的2倍，與后兩組之間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），但正常對照組大鼠與假手術(shù)組大鼠之間的差異卻無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。相比之下，模型組大鼠在原平臺(tái)象限實(shí)際游泳時(shí)間則分別比正常對照組、假手術(shù)組大鼠縮短了89.6%和84.1%，與后兩組之間的差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），而正常對照組大鼠與假手術(shù)組大鼠之間的差異則無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見表2。

表2 三組大鼠體重與水迷宮測試的指標(biāo)變化（±s）

表2 三組大鼠體重與水迷宮測試的指標(biāo)變化（±s）

注：與正常對照組或假手術(shù)組比較，米P＜0.01

組別 鼠數(shù) 體重（克） 逃避潛伏期（秒）在平臺(tái)象限時(shí)間（秒）正常對照組 10 309.60±16.37 21.32±7.16 65.40±7.82假手術(shù)組 10 301.10±8.66 22.45±6.87 63.50±10.61模型組 10 243.70±19.74米48.16±17.36 米 34.50±10.20米

3 討論

在機(jī)體的正常狀態(tài)下，甲狀腺合成與分泌甲狀腺素（四碘甲腺原氨酸，T4；三碘甲腺原氨酸，T3）是受到其上級(jí)器官——下丘腦和垂體控制的，他們自上而下形成了下丘腦——垂體——甲狀腺的神經(jīng)內(nèi)分泌軸，從正、反兩個(gè)途徑進(jìn)行相互調(diào)節(jié)。一方面，下丘腦分泌促甲狀腺素釋放激素（TRH），促進(jìn)垂體合成與分泌促甲狀腺素（TSH），TSH則刺激甲狀腺合成與分泌 T3和T4，后兩者最終通過作用于靶細(xì)胞內(nèi)的受體，產(chǎn)生相應(yīng)的生物學(xué)效應(yīng)。另一方面，垂體或甲狀腺所分泌的相應(yīng)產(chǎn)物，根據(jù)體內(nèi)與體外的變化，又可反過來對上一級(jí)器官的內(nèi)分泌活動(dòng)施加負(fù)反饋影響，使這三個(gè)器官的活動(dòng)彼此協(xié)調(diào)，進(jìn)而確保此軸在總體功能上處于相對的平衡狀態(tài)，以便更有效地針對機(jī)體內(nèi)外的刺激做出適宜應(yīng)答[13]。

但在臨床上可觀察到，一些伴有甲狀腺功能障礙 TRD患者血清的抗甲狀腺抗體(抗甲狀腺球蛋白抗體、抗甲狀腺微粒體抗體、抗甲狀腺過氧化物酶抗體)滴度升高、T3與T4水平下降以及TSH水平升高等生物化學(xué)指標(biāo)的異常變化[2～4]，由此可以推測，患者體內(nèi)的免疫系統(tǒng)產(chǎn)生了針對甲狀腺的自身抗體，專門瞄準(zhǔn)甲狀腺而發(fā)動(dòng)攻擊，使甲狀腺受到損傷，導(dǎo)致其合成分泌T3與T4的量減少，并對TSH的刺激呈現(xiàn)出反應(yīng)遲鈍；在這種狀態(tài)下，TRH不得不再次催促垂體進(jìn)一步分泌TSH來迫使已受損的甲狀腺増加內(nèi)分泌活動(dòng)，導(dǎo)致 TSH異常升高。即便已有以上生物化學(xué)指標(biāo)異常，這類患者此時(shí)依然不出現(xiàn)甲狀腺功能低下的明顯臨床癥狀，而是處于缺乏相應(yīng)癥狀的亞臨床或隱性甲狀腺功能低下的異常狀態(tài)[1,3]。然而，甲狀腺本身的這些病變及其隱性功能低下卻很有可能加劇了患者原有抑郁癥的病理生理的連鎖反應(yīng)，使抑郁癥的核心臨床癥狀，如心境低落、興趣減退、絕望及伴有焦慮、學(xué)習(xí)記憶障礙等變得更具有遷延性和抵抗性，造成單獨(dú)用抗抑郁藥物或甲狀腺素治療無法消除這些癥狀，必須同時(shí)聯(lián)合應(yīng)用這兩種藥物治療才能控制的嚴(yán)重后果[5,6]。由此可見，甲狀腺功能低下與抑郁癥共存、相互影響，可促進(jìn)抑郁癥朝向縱深方向發(fā)展，最終演變成為對藥物治療不起反應(yīng)的TRD，故甲狀腺功能低下與抑郁癥可能是引發(fā)這類TRD的兩個(gè)源頭性因素。

基于以上臨床資料與推測，我們以甲狀腺功能低下與抑郁癥作為建立動(dòng)物模型的兩個(gè)基本前提，針對性地切除同一只大鼠的甲狀腺及其雙側(cè)嗅球，然后追蹤觀察并測試在手術(shù)后所誘發(fā)的行為變化，相關(guān)結(jié)果顯示：模型組大鼠表現(xiàn)出生長緩慢、 易激怒、焦慮樣行為、絕望狀態(tài)及空間學(xué)習(xí)與記憶能力明顯下降等，這些變化不僅與正常對照組或假手術(shù)組大鼠相比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），還與其他學(xué)者在切除甲狀腺或切除嗅球?qū)嶒?yàn)中所觀察到的基本一致[14,15]，提示本研究的大鼠模型出現(xiàn)了伴有甲狀腺功能低下的激越性抑郁樣行為。

既往研究表明，單純性甲狀腺切除術(shù)是模仿甲狀腺功能低下的一種常用術(shù)式[10]，通過切除甲狀腺，消除甲狀腺源性T3和 T4的來源，使模型動(dòng)物出現(xiàn)生長發(fā)育停滯、抑郁樣行為及學(xué)習(xí)記憶障礙等變化[15]。此外，其腦內(nèi)的結(jié)構(gòu)與神經(jīng)遞質(zhì)（5-羥色胺、去甲腎上腺素等）也受到負(fù)性影響[1,7]。而單純性嗅球切除術(shù)則是一種建立抑郁癥模型的術(shù)式，在切除嗅球后，腦內(nèi)可出現(xiàn)由此所觸發(fā)的次生性結(jié)構(gòu)損害與神經(jīng)遞質(zhì)變化（杏仁核-海馬-皮質(zhì)環(huán)路、中縫核、藍(lán)斑以及5-羥色胺、去甲腎上腺素等均遭受波及）[16～18]，模型動(dòng)物表現(xiàn)出激越、抑郁樣行為、學(xué)習(xí)記憶障礙等[12,14]。從上述可見，通過分別應(yīng)用這兩種手術(shù)建立的相應(yīng)動(dòng)物模型均有各自獨(dú)特的原因、病理變化與行為表現(xiàn)，使得它們成為經(jīng)得起考驗(yàn)的公認(rèn)動(dòng)物模型[15,17]。本研究在此基礎(chǔ)上，先后將這兩種手術(shù)有機(jī)結(jié)合起來，制成了對應(yīng)的大鼠模型，不僅其原因與手術(shù)方式明確；而且在長生發(fā)育方面，含有甲狀腺功能低下的外顯成份，如生長緩慢及停滯、體重明顯下降；但易激怒、主動(dòng)攻擊、撕咬、過度活動(dòng)等卻是嗅球切除的外顯成分；而絕望狀態(tài)和空間學(xué)習(xí)記憶障礙則很可能是通過甲狀腺切除與嗅球切除兩者共同施加影響而產(chǎn)生的最后表現(xiàn)。從本研究的模型可看出其行為變化的多樣性，也提示在這些行為外觀變化的背后或許潛藏著復(fù)雜的抑郁癥病理變化，并可能具有持續(xù)的頑固性，導(dǎo)致單一用藥治療失敗。若以上述作為背景并與伴有甲狀腺功能低下 TRD的臨床特征相比較即可見，本研究的大鼠模型在原因和行為變化方面與該 TRD的相應(yīng)指標(biāo)較為類似，因此其可能是模仿伴有甲狀腺功能低下難治性抑郁癥激越亞型的一種實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型。此外，本研究所建立的大鼠模型出現(xiàn)異常行為的時(shí)間也較長（4～5周），這為長期聯(lián)合應(yīng)用藥物治療及觀察療效提供了時(shí)間保障。

總之，通過綜合與伴有甲狀腺功能低下 TRD相互比較與分析的結(jié)果可初歩認(rèn)為，本研究建立的大鼠模型既有理論基礎(chǔ)，又在病因與行為變化上與該病的有關(guān)臨床特征較為相似，故由本研究所建立的大鼠模型可能具有潛質(zhì)成為模擬伴有甲狀腺功能低下 TRD亞型的一種動(dòng)物模型；加上該模型出現(xiàn)異常行為的持續(xù)時(shí)間較長，也適合用于今后進(jìn)行長期藥物干預(yù)并揭示相關(guān)藥理學(xué)機(jī)制的研究，如此也可通過后續(xù)工作來再次印證該模型的重復(fù)性、可靠性與實(shí)用性，使得本模型變得更為成熟。

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