王大果，陳年根，鄺少軼（1.深圳市人民醫(yī)院藥學(xué)部，廣東深圳51800；.海南醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，海口571101）

鹽酸魯拉西酮（Lurasidone Hydrochloride），化學(xué)名為（3aR，4S，7R，7aS）-2-{（1R，2R）-2-[4-（1，2-苯并異噻唑-3-基）哌嗪-1-基甲基]環(huán)己烷}六氫-4，7-亞甲基-1H-異吲哚-1，3（2H）-二酮鹽酸鹽，是一種非典型抗精神病藥物。其對(duì)多巴胺D2受體、5-羥色胺（5-HT）受體亞型如5-HT7、5-HT2A、5-HT1A、5-HT2C均具有高度親和性。通過(guò)與其他抗精神病藥物療效比較發(fā)現(xiàn)，鹽酸魯拉西酮對(duì)于治療有認(rèn)知功能障礙的精神病患者有較好的療效[1-3]。

鹽酸魯拉西酮的合成中，（1R，2R）-1，2-環(huán)己烷二甲醇二甲磺酸酯（化合物1）是其中的1個(gè)關(guān)鍵中間體[4]。有文獻(xiàn)[5]報(bào)道，化合物1的合成方法主要有兩種：（1）以反式-1，2-環(huán)己烷二羧酸酐為原料，用氫化鋁鋰還原得反式-1，2-雙（羥甲基）環(huán)己烷，還原物用甲基磺酰氯進(jìn)行磺酰化得到化合物1；（2）以（1R，2R）-1，2-環(huán)己烷二甲酸（化合物4）為原料，用氫化鋁鋰還原得反式-1，2-雙（羥甲基）環(huán)己烷，還原物用甲磺酰氯進(jìn)行磺?；没衔?。雖然上述兩種方法簡(jiǎn)單易行，但均要用氫化鋁鋰，基于氫化鋁鋰的危險(xiǎn)性，上述方法不適合工業(yè)化生產(chǎn)；且兩種方法的原料均較貴，合成成本高。筆者在參考文獻(xiàn)[5-10]方法的基礎(chǔ)上，以（±）-反式-4-環(huán)己烯-1，2-二甲酸（化合物2）為原料，經(jīng)還原、拆分、酯化、酯還原、磺酰化制備化合物1，合成路線見(jiàn)圖1。

圖1 化合物1的合成路線Fig 1 Synthesis route of compound 1

1 材料

1.1 儀器

BS210S型電子天平（德國(guó)賽多利斯公司）；WRS-1B數(shù)字熔點(diǎn)儀（上海精科物理光學(xué)儀器廠）；Bruker-AV-400型核磁共振（1H-NMR）儀（瑞士Bruker公司）；WZZ-3自動(dòng)旋光儀（上海精科物理光學(xué)儀器廠）；API4000型質(zhì)譜儀（美國(guó)AB公司）。

1.2 藥品與試劑

化合物2（上海樂(lè)濟(jì)生化科技有限公司，批號(hào)：20100412，純度：98%）；鈀碳（Pd/C，陜西瑞科催化劑有限公司，純度：5%）；（R）-1-苯乙胺（上海紫業(yè)化工有限公司，批號(hào)：20091217，純度：99%）；其余所用試劑均為市售分析純。

2 方法與結(jié)果

2.1 （±）-反式-1，2-環(huán)己烷二甲酸（化合物3）的合成

將42.5g（0.25mol）化合物2、5g 5%鈀碳、200ml無(wú)水甲醇加入反應(yīng)瓶，氫氣置換3次，通氫氣保持室溫?cái)嚢?4h，反應(yīng)完畢；過(guò)濾，濾液旋干，加入石油醚室溫?cái)嚢璐驖{2h，抽濾，40℃真空干燥得類(lèi)白色固體41.4g，收率97.4%，熔點(diǎn)（mp）216～217℃（文獻(xiàn)[5]：215～217℃）。

2.2 化合物4的合成

?。≧）-1-苯乙胺29.1g（0.24mol）、無(wú)水乙醇200ml，降溫至－15℃，加入34.4g（0.2mol）化合物3，攪拌自然升溫，升至室溫析晶2h，抽濾，淋洗，濾餅用無(wú)水乙醇和甲苯重結(jié)晶，室溫析晶2h，抽濾，淋洗，干燥得固體。

將上述固體溶于1mol/L鹽酸，攪拌0.5h，用異丙醚萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥，抽濾，旋干，得類(lèi)白色固體10.3g，收率35.4%，mp 180～181℃（文獻(xiàn)[4-7]：173～175℃），[a]D20＝－20.0°（文獻(xiàn)[6-8]：－20.3°）。

2.3 （1R，2R）-1，2-環(huán)己二甲醇（化合物5）的合成

取34.4g（0.20mol）化合物4、甲醇150ml，冰浴冷卻，滴加氯化亞砜52.4g（0.44mol），滴畢撤去冰浴，65℃回流反應(yīng)2h，旋干，得殘余物；再加入二氯甲烷200ml，分液，有機(jī)相先用飽和碳酸氫鈉洗滌，再用飽和氯化鈉水溶液洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，抽濾，蒸干，得殘余物，加入四氫呋喃100ml溶解備用。

取另一反應(yīng)瓶，加入硼氫化鉀32.4g（0.6mol）、無(wú)水氯化鋰25.4g（0.6mol）、四氫呋喃500ml，室溫?cái)嚢?h，滴加上述溶液，溫度為20～30℃，滴畢，保溫反應(yīng)24h；滴加稀鹽酸100ml，溫度在20℃以下，淬滅反應(yīng)，調(diào)節(jié)pH約為4，二氯甲烷萃取，飽和氯化鈉水溶液洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，旋干，加入乙酸乙酯2L析晶，抽濾，干燥，得類(lèi)白色固體25.9g，收率90%，mp 63.0～64℃（文獻(xiàn)[6]：55～56℃）。

2.4 化合物1的合成

取三口燒瓶，加入43.3g（0.3mol）化合物5、二氯甲烷300ml、三乙胺30.3g，溫度為0～5℃，滴加甲磺酰氯75.6g（0.66mol），滴畢，反應(yīng)2h，加水洗滌，先用飽和碳酸氫鈉洗滌，再用飽和氯化鈉水溶液洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，抽濾，旋干，加入石油醚（200ml）析晶，抽濾，干燥，得類(lèi)白色固體81.1g，收率90%，mp 83～86℃。

2.5 結(jié)構(gòu)表征

采用核磁共振（1H-NMR）或質(zhì)譜（MS）對(duì)“2.1”～“2.4”項(xiàng)下的合成產(chǎn)物進(jìn)行結(jié)構(gòu)表征?；衔?的表征結(jié)果顯示，1H-NMR（400MHz，DMSO-d6）δ：1.22（m，4H），1.70（m，2H），1.93（m，2H），2.35（m，2H），12.12（s，2H，—COOH）；質(zhì)荷比（m/z）：143.15[M-H]－。由于相對(duì)于化合物3，其他合成的化合物的結(jié)構(gòu)無(wú)太大變化，故未進(jìn)行MS表征?；衔?表征結(jié)果顯示，1H-NMR（400MHz，DMSO-d6）δ：1.21（d，4H），1.70（s，2H），1.93（d，2H），2.35（d，2H），12.12（s，2H，—COOH）?；衔?表征結(jié)果顯示，1H-NMR（400MHz，DMSO-d6）δ：1.06（m，2H），1.14（m，4H），1.63（m，4H），3.26（m，2H），3.29（m，2H），4.36（m，2H，—OH，加重水消失）?；衔?表征結(jié)果顯示，1H-NMR（400MHz，DMSO-d6）δ：1.16（m，4H），1.68（m，6H），3.15（s，6H，—CH3），4.16（m，4H）。

2.6 反應(yīng)條件的篩選

化合物5的合成分為兩部分，首先是酸成酯，然后是酯再還原。由于化合物1的合成過(guò)程中化合物5的合成難度較大，現(xiàn)對(duì)其合成條件進(jìn)行優(yōu)化。

2.6.1 氯化亞砜對(duì)反應(yīng)的影響。氯化亞砜可廣泛用于各種羧酸的酰氯的制備，其反應(yīng)操作比較簡(jiǎn)單，伴隨酰氯化的同時(shí)，生成的二氧化硫和氯化氫均為氣體，避免了雜質(zhì)的引入?，F(xiàn)以化合物4/氯化亞砜的投料比、反應(yīng)時(shí)間和溫度為影響因素，以化合物4的消耗情況為指標(biāo)，綜合考察其對(duì)酰化反應(yīng)的影響，結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 酰化反應(yīng)結(jié)果Tab 1 Results of acylation reaction

酰氯的合成為吸熱反應(yīng)，低溫對(duì)這種帶有二羧酸的結(jié)構(gòu)反應(yīng)不利，故將溫度提高至回流的65℃。由表1可知，化合物4/氯化亞砜的投料比為1.0∶2.0、1.0∶2.1時(shí)，化合物4消耗不完全，即使延長(zhǎng)了反應(yīng)時(shí)間，化合物4的消耗情況也變化不大；化合物4/氯化亞砜的投料比為1.0∶2.2、1.0∶2.4時(shí)，化合物4消耗完全。綜合考察成本，最終選擇化合物4/氯化亞砜的投料比為1.0∶2.2，反應(yīng)時(shí)間為2h，反應(yīng)溫度為65℃。

2.6.2 硼氫化鉀和無(wú)水氯化鋰對(duì)酯還原反應(yīng)的影響。硼氫化鈉和硼氫化鉀通常不能還原酯，是由于其為較溫和的還原劑，還原能力較弱。為增強(qiáng)其還原性，常需要加入無(wú)機(jī)鹽，常用的無(wú)機(jī)鹽有氯化鈣、氯化鋰、三氯化鋁和氯化鋅等。加入氯化物后，因生成還原能力更強(qiáng)的硼氫化鈣（鋰、鋁和鋅等），從而提高酯還原的收率和速率。硼氫化鉀/無(wú)水氯化鋰還原體系可以用甲醇、乙醇、四氫呋喃、乙醚等作溶劑。試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，其只有在醚類(lèi)溶劑中效果較好，而由于乙醚的危險(xiǎn)性，所以選擇四氫呋喃為溶劑，以高收率得到產(chǎn)物?，F(xiàn)以四氫呋喃為溶劑，化合物4/硼氫化鉀/無(wú)水氯化鋰的投料比、反應(yīng)時(shí)間和溫度為影響因素，以酯還原反應(yīng)情況為指標(biāo)，綜合其考察對(duì)酯還原反應(yīng)的影響，結(jié)果見(jiàn)表2（室溫為20～30℃）。

表2 酯還原反應(yīng)結(jié)果Tab 2 Results of ester reduction reaction

由表2可知，酯還原反應(yīng)與溫度關(guān)系不大，綜合考察成本，最終選擇化合物4/硼氫化鉀/無(wú)水氯化鋰的投料比為1.0∶3.0∶3.0，反應(yīng)時(shí)間為24h，反應(yīng)溫度為室溫（20～30℃）。

3 討論

以化合物2為起始原料，經(jīng)鈀碳還原、（R）-1-苯乙胺拆分、在甲醇中與氯化亞砜反應(yīng)、硼氫化鉀-無(wú)水氯化鋰還原、甲磺酰氯反應(yīng)，得到目標(biāo)化合物。表征結(jié)果表明成功合成化合物1，總收率為27.9%，高效液相色譜法檢測(cè)純度＞99%（面積歸一化法）。

化合物3的拆分是以（R）-1-苯乙胺為拆分劑，在低溫條件下拆分，本步驟的關(guān)鍵是拆分鹽的重結(jié)晶溶劑選擇和溫度控制。

化合物1的合成中，反應(yīng)為放熱反應(yīng)，需要注意的是溫度的控制，以避免極性更小的雜質(zhì)出現(xiàn)和顏色加深。

綜上所述，本研究成功合成了化合物1，反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)便易行，各步原料價(jià)格低廉。

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