曾艷，王博雅，趙程程，張文思，王雅葳，閆素英（首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院藥劑科，北京100053）

“大輸液”是“大容量注射劑”的俗稱，通常是指容量≥50ml并直接由靜脈滴注輸入人體的液體滅菌制劑，臨床上應(yīng)用極為廣泛。輸液包材質(zhì)量以及包裝形式直接影響患者用藥安全以及臨床使用的便捷性。目前大輸液市場主要為玻璃瓶、塑料瓶、非聚氯乙烯（PVC）軟袋塑料包裝及直立式聚丙烯（PP）袋包裝；非PVC軟袋包括雙管雙塞系統(tǒng)和單管單塞系統(tǒng)。本文通過檢索國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，對大輸液包裝的各種材質(zhì)、形式的適宜性進(jìn)行介紹。

1 大輸液包裝形式概述

大輸液的包裝從最早的全開放式到后來的半開放式，再到現(xiàn)在的全封閉式（見圖1），期間經(jīng)歷170多年的歷史。目前國內(nèi)大輸液包裝形式主要為玻璃瓶、塑料瓶、PVC軟袋、非PVC軟袋、直立式聚丙烯袋5種形式。由于PVC軟袋包裝在生產(chǎn)時(shí)為使產(chǎn)品包裝更加透明，需加入增塑劑鄰苯二甲酸乙酯，此增塑劑會溶入藥物被人體吸收，對人體造成傷害。故國家食品藥品監(jiān)督管理局在2000年9月停止了對PVC軟袋包裝輸液生產(chǎn)線的審批，目前在輸液市場上所占份額極小，所以在本文中將不再對PVC軟袋包裝作重點(diǎn)敘述。

圖1 大輸液包裝形式的發(fā)展進(jìn)程

2006年之前，我國玻璃瓶輸液市場占有率達(dá)70%以上，塑料瓶輸液和非PVC軟袋輸液占有率約為30%[1]。2010年我國大輸液銷量約為107億瓶（袋），其中塑料瓶輸液銷量居于首位，占總銷量的44%，玻璃瓶輸液占32%，非PVC軟袋輸液占18%，直立式聚丙烯袋輸液為5%[2]。在歐美等國家，軟袋、塑料瓶包裝的輸液產(chǎn)品已經(jīng)成為市場主流，在美國達(dá)到90%，在歐洲達(dá)到70%，在印度也達(dá)到了50%以上[2]。塑料瓶、直立式聚丙烯袋包裝的輸液是未來市場主要增長點(diǎn)[3]。

2 大輸液包裝形式特點(diǎn)

2.1 玻璃瓶

玻璃瓶成本低，對藥物穩(wěn)定性影響小，透明度好，直立式包裝形式便于護(hù)士操作。但存在許多問題：首先重量大，體積大，運(yùn)輸不便；生產(chǎn)工藝復(fù)雜（洗瓶、灌裝、加膜、加塞、軋鋁蓋、滅菌等），耗費(fèi)水資源，需要較多人力成本，瓶蓋可能發(fā)生松動，增加藥液污染機(jī)會；玻璃瓶易破損、在運(yùn)輸過程中可出現(xiàn)不易察覺的脫片和裂縫現(xiàn)象；穿刺時(shí)膠屑易脫落，不溶性微?？勺枞梭w微循環(huán)；其半開放式體系，輸液時(shí)必須經(jīng)通氣管路向溶液引入空氣產(chǎn)生壓力，增加空氣中的灰塵和微生物由此進(jìn)入玻璃瓶污染輸液的機(jī)會[2，4]；可反復(fù)利用，增加了交叉污染機(jī)會，且不便于回收處理。

2.2 塑料瓶

塑料瓶包裝具有運(yùn)輸方便和運(yùn)費(fèi)相對低廉的優(yōu)勢，且隨著國內(nèi)塑料瓶生產(chǎn)設(shè)備及配套的滅菌、灌裝設(shè)備的國產(chǎn)化，塑料瓶逐漸成為輸液包裝的主流方式之一[3]。塑料瓶輸液包裝技術(shù)，主要是以PP和低密度聚乙烯（LDPE）作為包裝容器的材料[5]。塑料瓶的優(yōu)點(diǎn)是：重量輕，不易破損，有利于長途運(yùn)輸；化學(xué)穩(wěn)定性、阻隔性、密封性以及與藥物的相容性好，有利于藥液的長期保存，如玻璃瓶輸液只能存放1.5～2.5年，而PP瓶輸液可存放3～5年；生產(chǎn)周期縮短，生產(chǎn)效率提高，輸液生產(chǎn)過程中制瓶與灌裝在同一生產(chǎn)區(qū)域，甚至在同一臺機(jī)器進(jìn)行，瓶子只需用無菌空氣吹洗，甚至無需洗滌直接進(jìn)行灌裝；一次性使用，避免了舊瓶污染和交叉污染的情況；直立式包裝便于護(hù)士操作。但是仍然存在一些問題：半開放式的輸液方式，使用過程中仍需插入空氣針，需建立空氣通路，才能使藥液順利滴入，空氣中的微生物及微粒仍可通過空氣針進(jìn)入輸液，對人體造成傷害；透明度不如玻璃瓶，不利于輸液澄明度檢查；熱穩(wěn)定性劣于玻璃瓶，PP塑料瓶不耐低溫，遇冷易脆、開裂，聚乙烯（PE）塑料瓶不耐高溫，不能耐受美國FDA所要求的滅菌溫度（121℃）[4，6]。

2.3 軟袋

目前我國大輸液市場中軟袋包裝輸液產(chǎn)品均為非PVC軟袋包裝。非PVC軟袋的材質(zhì)發(fā)展有兩個(gè)階段[7]。

聚烯烴復(fù)合膜為早期產(chǎn)品，由于其生產(chǎn)過程及本身性質(zhì)的局限性，目前在制藥工業(yè)輸液劑中的使用正逐漸減少。目前被廣泛使用的是聚烯烴多層共擠膜，以3層結(jié)構(gòu)為主：內(nèi)層為完全無毒的惰性聚合物，化學(xué)穩(wěn)定性好，不脫落或降解出異物，通常采用PP、PE；中層為致密材料，具有優(yōu)良的水、氣阻隔性能，如PP、聚酰胺（PA）；外層主要是提高軟袋的機(jī)械強(qiáng)度，目前市場上軟袋所采用的材料通常有PP、PA等[8]。聚烯烴多層共擠膜軟袋的特點(diǎn)是制袋過程不使用黏合劑、增塑劑，并且膜材無溶出、不掉屑，為輸液軟袋的安全使用提供了保障；膜材易于熱封、彈性好、抗沖擊，溫度耐受范圍廣，既耐高溫（可在121℃下滅菌），又抗低溫（－40℃）；透明度高，利于澄明度檢查；化學(xué)惰性、藥物相容性好，適宜包裝各種輸液；不含氯化物，用后處理時(shí)對環(huán)境無害；生產(chǎn)工藝簡單、自動化程度高。另外，從膜生產(chǎn)工藝上要求，3層材料的熔點(diǎn)不同，從內(nèi)到外逐漸升高，利于由內(nèi)向外熱合，使其更加嚴(yán)密牢固，這也是優(yōu)于PVC材料（高頻焊接由外向內(nèi)進(jìn)行）的一個(gè)方面。PP材料具有良好的水、氣阻隔性能，與各種藥液有很好的相容性，能保證藥液的穩(wěn)定性。但膜材價(jià)格較高，并且專用的制袋、灌封設(shè)備多為進(jìn)口，價(jià)格高昂，因此其生產(chǎn)成本高于其他包裝技術(shù)[9]。

非PVC軟袋包裝均采用密閉式輸液，自身具有平衡壓力，無需引入外界空氣便可維持人體循環(huán)的密閉系統(tǒng)，避免了空氣污染的風(fēng)險(xiǎn)。但在軟包裝液體插入輸液器通管中常有氣體存在，更換液體會出現(xiàn)輸液器滴壺中液體滴空，使輸液管下段進(jìn)入大量氣體，如不及時(shí)處理有發(fā)生空氣栓塞的可能[10]。軟包裝輸液過程中，若袋內(nèi)壓力過高時(shí)可出現(xiàn)藥液自通氣孔漏出現(xiàn)象，造成藥液浪費(fèi)。部分輸液袋在插入輸液針頭后，輸液時(shí)液體沿此針頭外周滲漏，特別是反復(fù)插入時(shí)更易發(fā)生，造成藥液浪費(fèi)。軟包裝袋易受擠壓，未排氣前若擠壓輸液袋，液體易進(jìn)入輸液器，導(dǎo)致一次排氣難以成功，而且容易造成藥液浪費(fèi)。目前軟袋包括單閥、雙閥（軟、硬），雙閥由于穿刺口細(xì)小，護(hù)士操作不便，在護(hù)理工作量較大時(shí)，易導(dǎo)致護(hù)士刺傷。

非PVC軟袋又分為單管單塞與雙管雙塞包裝。雙管雙塞非PVC軟袋輸液泵入時(shí)有標(biāo)準(zhǔn)的容積泵管路連接，且在中途加藥時(shí)雙管雙塞包裝?？趯Ｓ檬褂梅奖?、衛(wèi)生，輸液泵入時(shí)勿需單獨(dú)配管與輸液泵管路配套，避免二次污染；玻璃瓶、塑料瓶、單管單塞非PVC軟袋需要另配輸液管才能與泵入管路配套。單管單塞接輸注管時(shí)空氣、細(xì)菌、病毒容易從已污染的輸注點(diǎn)進(jìn)入藥液中，故雙管雙塞設(shè)計(jì)更合理、安全、可靠[11]。在國外，加藥操作在靜脈藥物配置中心（PIVAS）進(jìn)行，雙管雙塞軟袋應(yīng)用比較廣泛，但這種管口組建結(jié)構(gòu)復(fù)雜，造價(jià)高，而國內(nèi)應(yīng)用單管單塞軟袋輸液較多。

2.4 直立式PP袋

直立式PP袋同多層共擠膜輸液袋一樣，可以采用密閉輸液的方式，無需導(dǎo)入外界空氣，有效地避免了二次污染。由于其可以直立擺放，和玻璃瓶和塑料瓶一樣，符合醫(yī)護(hù)人員的操作習(xí)慣，克服了多層共擠膜輸液袋不能直立擺放、配液操作不便等缺點(diǎn)，提高了護(hù)理工作的效率，適用性更強(qiáng)。其材料具有無毒、無味、化學(xué)穩(wěn)定性好、耐腐蝕、耐藥液浸泡等優(yōu)點(diǎn)，比其他材料更安全，適宜運(yùn)輸和儲存。廢袋焚燒以后的分解物無毒性，避免了醫(yī)療垃圾對環(huán)境的污染和危害，是輸液行業(yè)的新技術(shù)成就[8]。

3 大輸液包裝形式性能比較

3.1 4種主要輸液包裝形式的一般性能比較

4種不同輸液包裝形式的一般性能比較[3，8-10]見表1。

3.2 不同輸液包裝形式對藥物的吸附性和相容性比較

目前在我國，大輸液的一項(xiàng)重要功能是作為其他藥物的溶媒，而不同輸液容器的材質(zhì)對藥物的吸附性和與藥物的相容性存在著差異，影響著藥物的有效性和安全性。目前國內(nèi)外有較多試驗(yàn)比較各種輸液包材對藥物的吸附性和相容性。

表1 4種不同輸液包裝形式的一般性能比較

3.2.1 吸附性。藥物吸附與解吸附存在一個(gè)平衡過程，藥物吸附會受到輸液容器材質(zhì)的影響，對藥品在不同輸液容器材質(zhì)中的吸附性進(jìn)行考察可為臨床合理選擇輸液容器及其他輸液器材提供試驗(yàn)依據(jù)。

薛金華[12]研究發(fā)現(xiàn)大多數(shù)藥物如胺碘酮、川芎嗪、西咪替丁、克林霉素和地塞米松在非PVC軟袋及玻璃瓶包裝的輸液中穩(wěn)定，絕大多數(shù)藥物48h內(nèi)的含量變化均＜±5%，說明非PVC軟袋與玻璃瓶對這些藥物吸附很小；而PVC輸液袋對胺碘酮和氯丙嗪具有明顯的吸附性。這3種不同材質(zhì)對頭孢呋辛鈉和頭孢他啶吸附性的區(qū)別不顯著。

聶新華等[13]發(fā)現(xiàn)PVC軟袋對胰島素、硝酸異山梨酯和硝酸甘油吸附較強(qiáng)，含量下降百分比與玻璃瓶比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）；在玻璃瓶中，硝酸異山梨酯和硝酸甘油含量為72.83%～81.86%，在非PVC軟袋中為96.86%～96.95%，含量下降百分比與非PVC軟袋比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。楊應(yīng)霓等[14]發(fā)現(xiàn)阿昔洛韋在PVC袋、非PVC 3層復(fù)合膜輸液袋及玻璃瓶中均較穩(wěn)定，3組之間吸附性無顯著性差異。

另有報(bào)道[15]PVC材質(zhì)的輸液袋對環(huán)孢素有較強(qiáng)的吸附性。隨著放置時(shí)間的延長，PVC對環(huán)孢素的吸附率增大，12h時(shí)最大吸附達(dá)38.66%，與同時(shí)間玻璃瓶比較具有顯著性差異（P＜0.05），應(yīng)盡量避免使用。

有研究考察了非PVC、PP輸液瓶和玻璃瓶3種材質(zhì)輸液容器對氟尿嘧啶[16]和鹽酸博來霉素[17]的吸附性。結(jié)果顯示，非PVC軟袋和玻璃瓶對氟尿嘧啶和鹽酸博來霉素?zé)o顯著吸附；而PP輸液瓶對這2種藥物均有吸附性，其中在以5%葡萄糖氯化鈉注射液為溶媒時(shí)對鹽酸博來霉素的吸附性最強(qiáng)。臨床使用這2種藥物時(shí)避免選用PP輸液瓶。

Beitz C等[18]比較了LDPE瓶、玻璃瓶及PVC軟袋對9種抗腫瘤藥的吸附作用，包含了常見的細(xì)胞毒藥物：卡鉑、卡氮芥、阿糖胞苷、達(dá)卡巴嗪、氟尿嘧啶、吉西他濱、美法侖、甲氨蝶呤及長春瑞濱。結(jié)果顯示卡氮芥于4℃下在玻璃瓶或LDPE瓶中均無吸附，室溫下在LDPE瓶中有輕微吸附，在PVC袋中吸附更多；達(dá)卡巴嗪和美法侖在3種容器中均有吸附，其他藥物濃度均未減少。結(jié)果表明，研究藥物在3種容器中均較穩(wěn)定，但在玻璃瓶中有最佳的穩(wěn)定性，其次為LDPE瓶和PVC袋。

3.2.2 相容性。Kambia NK等[19]將硝酸甘油、地西泮和氯丙嗪溶于5%葡萄糖或0.9%氯化鈉中，比較PVC軟袋和非PVC軟袋與這3種藥物的相容性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在不避光的情況下存放8～48h后，在PVC袋中存放的3種藥物均產(chǎn)生沉淀，且含量減少；而在非PVC袋中的藥物含量無變化，也無沉淀產(chǎn)生。

另有紫杉醇與玻璃瓶或聚乙烯瓶的相容性研究[20]顯示：溶于5%葡萄糖中的紫杉醇不應(yīng)在玻璃瓶或PE瓶（ECOFLAC?）中存放超過5d，因?yàn)橛邪咨恋懋a(chǎn)生，降低了紫杉醇的濃度（與初濃度相比降低12%～83%不等）。

有研究[21]考察了溶于5%葡萄糖中的苯二氮類藥物分別與玻璃、PP、PVC容器的相容性，結(jié)果顯示在3種容器中分別于不同溫度下存放1個(gè)月后，玻璃和PP瓶中藥物的濃度并未下降，而在PVC包裝中藥物濃度下降一半甚至更多。

以上研究結(jié)果顯示，藥物在非PVC軟袋中穩(wěn)定性最佳；其次為玻璃瓶和PP瓶，藥物在PVC袋的穩(wěn)定性相對較差。在臨床使用中，需要根據(jù)藥物和溶媒合理地選擇輸液容器。

3.3 輸液開放系統(tǒng)和密閉系統(tǒng)對患者院內(nèi)感染率的影響

臨床使用時(shí)由于軟袋的自收縮性，無需形成空氣回路，利用外界大氣壓的擠壓就可迫使藥液滴出，避免了開放式輸液方式的安全隱患，提高了輸液的安全性[22]。Tarriconel R等[23]比較了使用輸液軟袋和玻璃瓶的住院患者的中心導(dǎo)管相關(guān)性血行感染（CLABSI）的發(fā)生率，發(fā)現(xiàn)使用輸液軟袋的患者CLABSI發(fā)生率要顯著低于使用玻璃瓶輸液的患者。

3.4 各種包裝形式輸液殘液量的比較

輸液完成后輸液容器中殘液量的不同，會導(dǎo)致產(chǎn)生的藥液浪費(fèi)量存在差異。Xin Zhou等[24]比較了不同輸液包裝藥液的殘液量，發(fā)現(xiàn)雙管輸液軟袋的殘液量低于同容量的玻璃瓶、塑料瓶，單管輸液軟袋的殘液量最大。當(dāng)然殘液量的多少除了與各種輸液包裝形式的類別有關(guān)，也與輸液包裝設(shè)計(jì)的細(xì)節(jié)相關(guān)，如瓶口或袋口設(shè)計(jì)成漏斗狀的包裝殘液量較小。

4 結(jié)語

不同的輸液包裝形式有著各自的特點(diǎn)。經(jīng)過文獻(xiàn)比較，塑料瓶使用呈明顯上升趨勢；非PVC軟袋使用優(yōu)勢較大，但是價(jià)格卻顯著高于玻璃瓶和塑料瓶；直立式PP袋似乎兼具了玻璃瓶、塑料瓶、軟袋的眾多優(yōu)點(diǎn)，但是引入市場的時(shí)間尚短，還需要更多的時(shí)間來證明其優(yōu)勢。

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