王震紅，楊永剛，薛 嬌，王新意

奧美拉唑是一種質(zhì)子泵抑制劑，口服后在十二指腸吸收，選擇性地聚集在胃壁細胞的酸性環(huán)境中，通過特異性地抑制胃壁細胞的H+-K+-ATP酶，減少胃酸分泌，促進潰瘍愈合，作用持久。釋放度是評價一種藥物制劑不同劑型、不同生產(chǎn)企業(yè)產(chǎn)品、不同批次間質(zhì)量的重要數(shù)據(jù)。體外釋放度在某種程度上與體內(nèi)生物利用度呈現(xiàn)一定的相關(guān)性，從體外釋放度數(shù)據(jù)可估計其藥動學(xué)和生物利用度的特性。本文通過對52個奧美拉唑腸溶膠囊生產(chǎn)企業(yè)69批次樣品進行批內(nèi)釋放度考察，對5家生產(chǎn)企業(yè)進行批間釋放度考察，用以評價不同生產(chǎn)企業(yè)制劑工藝的成熟性和穩(wěn)定程度。

1 儀器與試藥

1.1 儀器 美國Agilent 1200高效液相色譜儀;RCZ-8B藥物溶出度測定儀(天大天發(fā)科技有限公司)。

1.2 試藥 奧美拉唑?qū)φ掌?中國藥品生物制品檢定所，批號:100367-200702)，奧美拉唑腸溶膠囊(來源于 52家生產(chǎn)企業(yè)，總計 300批，規(guī)格:20 mg)，乙腈為色譜純，其他試劑均為分析純。

2 色譜條件與方法

2.1 色譜條件 色譜柱:Agela C8(200 mm×4.6 mm，5 μm);流動相:0.01 mol/L 磷酸氫二鈉溶液(用磷酸調(diào)pH值至7.6)-乙腈(75∶25);檢測波長:302 nm;柱溫:室溫;進樣量:20 μL;流速:1.0 mL/min。

2.2 對照品溶液的制備 精密量取奧美拉唑?qū)φ掌?0 mg，加乙醇10 mL溶解后，用混合釋放介質(zhì)［氯化鈉的鹽酸溶液-0.235 mol/L磷酸氫二鈉溶液(5∶4)］定量稀釋制成每1 mL中約含20 μg的溶液，精密量取5 mL，加0.25 mol/L氫氧化鈉溶液1 mL，搖勻，作為對照品溶液。

2.3 供試品溶液的制備 采用漿法，以氯化鈉的鹽酸溶液500 mL為溶劑，轉(zhuǎn)速為100 r/min，經(jīng)2 h，在操作容器中加預(yù)熱至37℃的0.235 mol/L磷酸氫二鈉溶液 400 mL，分別于 5、10、20、30、45、60 min取溶液濾過，精密量取續(xù)濾液5 mL，加0.25 mol/L氫氧化鈉溶液1 mL，搖勻，作為供試品溶液。

3 釋放度評價

3.1 批內(nèi)均一性評價

3.1.1 評價標準 以每個生產(chǎn)企業(yè)一個批號一次試驗6片在各點釋放量的精密度為指標，比較批內(nèi)均一性。第1個取樣點釋放量的RSD應(yīng)在20%以內(nèi)，其他各取樣點釋放量的RSD應(yīng)在10%以內(nèi)。

3.1.2 考察樣品52家生產(chǎn)企業(yè)各1批樣品。

3.1.3 結(jié)果 20批樣品中符合“3.1.1”項評價標準占總數(shù)的38.5%，32批樣品不符合“3.1.1”項評價標準占總數(shù)的61.5%。代表圖譜見圖1、圖2。

圖1 批內(nèi)均一性標準曲線(符合評價標準)

圖2 批內(nèi)均一性標準曲線(不符合評價標準)

3.1.4 結(jié)論 大部分生產(chǎn)企業(yè)的產(chǎn)品批內(nèi)均一性較差，主要體現(xiàn)在釋放曲線前兩點重復(fù)性差，RSD較大。通過觀察外觀性狀，發(fā)現(xiàn)腸溶小丸大小的均勻程度會影響批內(nèi)均一性。如果腸溶小丸大小差異較大，比表面積呈幾何級數(shù)增大，釋放速度差異也會增大，直接影響批內(nèi)均一性。

3.2 批間均一性評價

3.2.1 評價標準 選取5個生產(chǎn)企業(yè)各3～5批樣品進行試驗。用相似等效限法分析同一企業(yè)的批間重現(xiàn)性。以同一企業(yè)多批產(chǎn)品同一時間點釋放量的平均值為釋放限度值(Q)，概率水平(δ)取5%，按下式分別計算UT(上限)與LT(下限)。如果該企業(yè)多批產(chǎn)品釋放量測定結(jié)果均在LT～UT之間，則認為受試制劑釋放均一性良好。

3.2.2 考察樣品 根據(jù)單批次考察結(jié)果，選取抽樣批次較多、工藝具有代表性的5家企業(yè)3～5批樣品。

3.2.3 結(jié)果 5家生產(chǎn)企業(yè)中3家生產(chǎn)企業(yè)達到“3.2.1”項的評價標準，2家生產(chǎn)企業(yè)批間均一性不符合評價標準，見表1。

表1 奧美拉唑腸溶膠囊釋放度批間均一性考察結(jié)果

3.2.4 結(jié)論 3家生產(chǎn)企業(yè)符合評價標準，說明其生產(chǎn)工藝控制相對較好;2家生產(chǎn)企業(yè)批間均一性不符合“3.2.1”項的評價標準，其處方及生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性有待進一步考察。其中C生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)工藝為直接購買B生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)的奧美拉唑腸溶小丸進行分裝。但批號為 090102、090201、081101，與批號為081002、080408的釋放曲線明顯不同，初步認為該企業(yè)購入的腸溶小丸并非同一來源。不同來源的小丸，因其質(zhì)量不同，可能導(dǎo)致成品釋放曲線的不同，即生物利用度的不同。因此，在提高奧美拉唑成品質(zhì)量標準的同時，應(yīng)提高小丸的質(zhì)量標準。

3.3 釋放曲線相似性比較 將考察樣品的平均釋放率與參比制劑的平均釋放率進行比較，以評價釋放曲線相似性。

3.3.1 評價標準 評價釋放曲線相似性目前多采用f2因子法［1］。該方法能夠較客觀地對相似性給出結(jié)論。但該方法對參比制劑與受試制劑均有一定的限度，如:參比制劑與受試制劑含量應(yīng)一致，含量差異不得超過5%;參比制劑與受試制劑前4個時間點組內(nèi)釋放量RSD小于20%，最后一個時間點組內(nèi)釋放量RSD小于10%，很多企業(yè)產(chǎn)品因上述限制無法進行評價。同時該方法要求每個制劑均要對12個單劑的釋放情況進行測定。奧美拉唑腸溶膠囊釋放度測定全過程需要3.5 h以上(2 h酸液，1 h緩沖液釋放，約0.5 h后處理)，如按f2因子法對52個膠囊劑生產(chǎn)企業(yè)均測定12個單劑的釋放情況，工作量過大，無法在規(guī)定時間內(nèi)完成。因此，參照f2因子法，對每批產(chǎn)品測定6個單劑的釋放情況，同時，暫不考慮受試制劑與參比制劑含量的差異(參比制劑與受試制劑含量最大未超過10%)，模擬f2因子法進行釋放過程比較。按下列公式計算類f2值。類f2值≥50，認為受試制劑與參比制劑釋放過程一致。參比制劑選擇原研單位阿斯利康制藥有限公司生產(chǎn)的“洛賽克”。

參比制劑與受試制劑釋放曲線應(yīng)符合以下條件:參比制劑與受試制劑前4個時間點組內(nèi)釋放值RSD小于20%，最后一個時間點組內(nèi)釋放值RSD小于10%。

3.3.2 考察樣品 52個膠囊劑生產(chǎn)企業(yè)各選一批次樣品與參比制劑進行比較。

3.3.3 結(jié)果 共22批樣品類f2值大于50，可認為與參比制劑釋放過程一致，占總數(shù)的42.3%。20批樣品RSD符合要求，其中類f2值大于50的9批，占RSD符合要求總數(shù)的45.0%。

3.3.4 結(jié)論 在RSD符合要求的樣品中，有55.0%的樣品與參比制劑釋放過程不相似。經(jīng)與參比制劑比較發(fā)現(xiàn)，幾乎所有產(chǎn)品在測定時間內(nèi)均能達到完全釋放。而類f2值低的主要原因是樣品釋放速度較快，其中大部分樣品t80≤20 min，即在20 min內(nèi)釋放量已經(jīng)超過80%，尤其是類f2值最低的3家生產(chǎn)企業(yè)，t80≤10 min。而參比制劑的t80=30 min，即30 min時釋放量達到80%，可見樣品釋放速度直接影響與參比制劑釋放過程的相似性。

4 討論

4.1 釋放曲線均一性、相似度 多數(shù)企業(yè)樣品釋放曲線批內(nèi)均一性較差，其中2家生產(chǎn)企業(yè)的批間重現(xiàn)性亦不符合要求，其他批內(nèi)均一性較好的生產(chǎn)企業(yè)，只有半數(shù)釋放曲線與原研制劑的釋放曲線相似。從工藝角度分析，腸溶小丸制備工藝復(fù)雜，小丸大小、均勻程度、膠囊質(zhì)量均會影響釋放曲線。

4.2 膠囊殼的影響 膠囊殼對產(chǎn)品的釋放曲線有一定的影響。分析其原因，雖然膠囊殼大部分在氯化鈉的鹽酸溶液中已經(jīng)溶解，但仍有部分未完全溶解的囊殼包裹或黏附在小丸上，影響奧美拉唑的釋放。

4.3 釋放度評價標準 從國內(nèi)奧美拉唑腸溶膠囊現(xiàn)有生產(chǎn)水平看，僅從一個時間點、一種釋放介質(zhì)、一個限度值已經(jīng)不能科學(xué)地控制產(chǎn)品的質(zhì)量，應(yīng)建立嚴格的釋放度評價標準，從而促進生產(chǎn)企業(yè)對工藝、處方和原/輔料來源進行深入研究，同時亦可避免低水平仿制藥的申報，還可減少人為因素和主觀因素對生物等效性試驗結(jié)果的影響;上市后的產(chǎn)品可采用集中抽驗進行釋放曲線評價，以促進生產(chǎn)企業(yè)把好質(zhì)量關(guān)，嚴格規(guī)范地進行生產(chǎn)，保證國內(nèi)產(chǎn)品與原研產(chǎn)品質(zhì)量的一致性和等效性。

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［1］國家食品藥品監(jiān)督管理局.關(guān)于印發(fā)藥品評價抽驗質(zhì)量分析指導(dǎo)原則的通知［Z］.食藥監(jiān)辦稽［2009］30號，2009.