張 婧， 楊 明， 李 翔， 朱根華， 宋民憲， 趙海平， 羅 云， 廖正根*

(1.江西中醫(yī)學(xué)院現(xiàn)代中藥制劑教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江西 南昌 330004;2.江西中醫(yī)學(xué)院，江西 南昌 330004)

我國≤14歲的兒童占全國人口的22.4%，專用中成藥品種253種，僅占所有中成藥品種的4%，很難滿足臨床用藥需求，患者家屬用藥時常常需根據(jù)兒童的年齡、體重與成人對比進(jìn)行推算，經(jīng)驗(yàn)性給藥。兒童，特別是嬰幼兒作為一個特殊群體，其肝腎功能、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及內(nèi)分泌系統(tǒng)均未發(fā)育成熟，生理特點(diǎn)獨(dú)特，因此這種兒童用藥成人化的現(xiàn)象，無疑將影響對兒童患者的治療效果，同時兒童用藥存在被動性，能夠迎合兒童的心理、視覺要求，安全有效地讓兒童輕松服藥，也為兒童中成藥的設(shè)計及開發(fā)提出了要求。

因此本文分別就兒童用中成藥存在的問題，結(jié)合技術(shù)、政策層面進(jìn)行討論及建議，以期為現(xiàn)有兒童用中成藥產(chǎn)品的再評價、新劑型的開發(fā)與應(yīng)用工作提供參考。

1 兒童用中成藥使用現(xiàn)狀

經(jīng)藥品資源庫檢索大量數(shù)據(jù)得到目前兒童用中成藥在給藥途徑、劑型、可用品種數(shù)、專用品種數(shù)、是否明確用藥規(guī)格共五個方面的信息如表1所示。

1.1 兒童用藥品種貧乏 由表1可知，可供兒童用藥的中成藥品種很少，而且針對兒童不同生長時期對用藥規(guī)格進(jìn)行限定的兒童專用品種數(shù)更是少之又少，所占比例絕大部分不足兒童可用品種的50%。

1.2 兒童適用劑型少 兒童專用中成藥品種中，以散劑、丸劑為主，劑型數(shù)量少且單一，與國際先進(jìn)水平差距較大［1］。在臨床用藥時常常需要患者對藥品進(jìn)行再加工，如解肌寧嗽丸的規(guī)格為每丸質(zhì)量為3 g，當(dāng)周歲兒童服用時，需自行將大蜜丸捏為兩半，對半服用，不僅服用麻煩，而且容易造成服用劑量不準(zhǔn)、影響療效的現(xiàn)象;對于中藥注射液，由于兒童肝腎功能發(fā)育不完全，解毒代泄能力較差及對藥物不良反應(yīng)耐受性低，往往發(fā)病急、后果嚴(yán)重［2］，其中以學(xué)齡期兒童的藥源性疾病發(fā)病率最高［3］。如雙黃連注射液的過敏反應(yīng)，以兒童發(fā)生率為最高［4-6］。此外中藥成分使用注射劑不僅繁瑣，且伴有疼痛感，會給小兒造成就醫(yī)恐懼。

表1 兒童用中成藥使用現(xiàn)狀相關(guān)數(shù)據(jù)

1.3 兒童用藥說明缺陷 由表1可知，明確對不同生長階段的兒童用藥量進(jìn)行規(guī)定的品種所占比例尚未過半，屬于兒童用中成藥藥品說明書研究缺陷、警示缺陷現(xiàn)象。如含朱砂用于小兒驚風(fēng)的81種中成藥中有25個品種沒有在用法用量項下說明每天服用次數(shù)，60個品種未注明注意事項，48個品種不能明確各年齡段的用量，涉及此問題，均以“兒童酌減”、“請遵醫(yī)囑”的字樣進(jìn)行表述［7-8］。

根據(jù)不同年齡階段的兒童生理特征的不同，各臟器發(fā)育程度、肝腎解毒排泄功能、血腦屏障作用等均有所不同［9-10］，在藥物應(yīng)用時反應(yīng)也不同［11］，對藥物的清除和代謝能力存在明顯的年齡依賴性，年齡越小越明顯［12-13］，新生兒口服給藥吸收量個體差異大;嬰幼兒生長發(fā)育快，要特別注意藥物對兒童正常生長發(fā)育的影響;兒童期新陳代謝旺盛，對水電解質(zhì)調(diào)節(jié)能力差［14］，那么“酌減”、 “醫(yī)囑”是否就真的能對兒童用藥的安全性、有效性進(jìn)行保障呢?正是由于缺少兒童用藥具體說明，這樣往往容易造成療效欠佳或者產(chǎn)生毒副作用等現(xiàn)象。

1.4 無兒童臨床試驗(yàn)人群 目前國內(nèi)大多數(shù)藥物的臨床前研究未將兒童列為臨床試驗(yàn)人群［15-17］，因此對于中成藥在兒童體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄過程缺乏可靠數(shù)據(jù)，不利于判斷藥品對兒童不良反應(yīng)/不良事件發(fā)生的影響。這是因?yàn)閮和@一群體具有試驗(yàn)者難招募、取血困難等特點(diǎn)，往往導(dǎo)致兒童臨床試驗(yàn)較難開展，使之處于尷尬的境地。

1.5 毒性藥材使用不規(guī)范 通過對264份國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中兒科用中成藥與相關(guān)毒性藥品目錄進(jìn)行對比，發(fā)現(xiàn)約有50%的兒科用中成藥中含有毒性藥材，同時所使用毒性藥材存在來源復(fù)雜、用量計法不科學(xué)、劑量超限等問題，使兒童的臨床用藥存在安全隱患［18-19］。比如仍有許多應(yīng)用含鉛類中藥治療小兒疾病的臨床報道，包括含鉛中藥鉛丹、密陀僧，中成藥黑錫丹、二味黑錫等，含鉛量高達(dá)15%。然而鉛類藥物毒性大，一旦使用不當(dāng)，易造成神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、消化系統(tǒng)的損傷，尤其對中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生不可逆的損害［20］，研究表明即使含鉛量在100 μg/L下，仍能引發(fā)神經(jīng)損害［21］，建議以其它療法或藥物進(jìn)行代替治療。

2 技術(shù)開發(fā)建議

統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明，近年來兒童用中成藥和中藥制劑的劑型種類無顯著增加趨勢，總體成維持態(tài)勢，表明兒童用中成藥和中藥制劑的劑型改進(jìn)與創(chuàng)新幅度不大［22］?？蒲性核⒅扑幤髽I(yè)、醫(yī)院等相關(guān)部門組織，應(yīng)相互配合，充分發(fā)揮已有優(yōu)勢，尤其是醫(yī)院［23］。已修訂的《藥品管理法》中規(guī)定，醫(yī)院制劑“應(yīng)當(dāng)是本單位需要而市場上沒有供應(yīng)的品種”，醫(yī)院制劑室應(yīng)積極發(fā)揮作用，密切與臨床聯(lián)系，加強(qiáng)醫(yī)藥間交流，在臨床醫(yī)師協(xié)助下，科學(xué)擬定新組方、對療效確切、毒副作用小的處方、驗(yàn)方、秘方進(jìn)行挖掘處理［24-25］，在醫(yī)院制劑的基礎(chǔ)上，開發(fā)研制適應(yīng)兒童用藥特點(diǎn)的色香味俱全的專用制劑。

2.1 原有劑型的再次開發(fā) 首先，可采取現(xiàn)代提取分離技術(shù)，如超濾技術(shù)、微透析、超臨界流體色譜等方法，以便對中藥復(fù)方的物質(zhì)基礎(chǔ)進(jìn)行研究及提取，提高有效成分含量，從而減少服用劑量;其次，重點(diǎn)開發(fā)兒童方便服用的口服液、顆粒劑、糖漿劑、貼劑、栓劑等［26］、灌腸劑［27］;再次，該劑型的劑量應(yīng)分割簡便，如在片劑表面按照服用劑量壓制分割線，以便患者家屬清楚、準(zhǔn)確地掌握劑量;最后，根據(jù)兒童用藥特點(diǎn)，可適當(dāng)添加水果口味的矯味劑、色彩明亮的色淀，或者將片劑、膠囊劑等固體劑型制成各種外觀形狀，如桃心、花朵、小動物等，以便提高兒童用藥的主動性。

2.2 新型劑型的研制 應(yīng)用中藥制劑學(xué)新工藝，結(jié)合兒童用藥特點(diǎn)，采用納米技術(shù)、冷凍干燥和一步制粒、噴霧干燥等新工藝［28］，研制更多更適宜的劑型，為了提高藥物在小兒體內(nèi)的吸收及生物利用度，使藥物具有靶向、定時、緩控釋作用，將傳統(tǒng)中藥制成脂質(zhì)體、微乳、微丸、納米粒等新劑型，以減少給藥次數(shù)，獲得釋藥速度平穩(wěn)、血藥濃度波動小、體內(nèi)有效血藥濃度維持時間長的治療效果，并減少對胃腸道的副作用等［29］。如將顆粒劑按劑量為單位基礎(chǔ)，加入適量賦形劑和矯味劑制成帶分刻痕的泡騰片，不僅可提高水溶性、劑量準(zhǔn)確，而且口味改善，便于服用［30］;將含有揮發(fā)油的有效成分，添加適當(dāng)賦形劑，制成中藥浴劑，有利于促進(jìn)兒童皮膚毛孔開放和發(fā)汗，治療小兒感冒［31］;給藥量大的成分，可制成透皮控釋制劑，不僅給藥方便，而且不受胃腸道因素影響，避免肝首過效應(yīng)，血藥濃度平穩(wěn)。除上述劑型外，近年來兒童中成藥有了進(jìn)一步發(fā)展，開展了關(guān)于如免煎顆粒劑、口服凝膠劑、氣霧劑、滴鼻劑、浴劑、穴位磁貼等的研究［29，32-34］。

3 政府支持及法規(guī)制定

企業(yè)對兒童新藥研究與開發(fā)的投資有限，醫(yī)藥工業(yè)用銷售額的僅1% ～2%用于新藥研究與開發(fā)［35］。政府應(yīng)積極扶植生產(chǎn)兒童用中成藥的企業(yè)，通過專利和市場保護(hù)激勵企業(yè)開發(fā)兒童用藥，包括提供貸款優(yōu)惠、企業(yè)間合作及重組等，實(shí)現(xiàn)資源匯聚、資產(chǎn)增值，尤其是加強(qiáng)企業(yè)與科研單位的交流、合作，鼓勵產(chǎn)學(xué)研結(jié)合，并采用發(fā)放貸款和獎勵的方式支持兒童藥物研究，解決兒童用中成藥研發(fā)中的資金、技術(shù)、人員的難題。

加強(qiáng)立法及執(zhí)法力度，對兒童用中成藥的生產(chǎn)、流通、銷售、使用環(huán)節(jié)均制定合理、科學(xué)的相關(guān)法規(guī)。如制定嚴(yán)格的藥品說明書審批制度和規(guī)范格式，要求有關(guān)廠家在涉及兒童用藥時，必須給出具體的、針對不同生長階段的給藥方案，務(wù)必使患者能夠安全、有效進(jìn)行治療。同時說明書的語言要符合規(guī)定，意思表達(dá)要明確、清楚，禁止含糊不清、說而未明的兒童用藥說明書。

建立兒童用藥再評價制度，針對缺少兒童研究資料的兒科臨床常用藥品，開展系統(tǒng)性再評價，包括安全性、有效性、服用劑量、適應(yīng)癥等評價，制定兒童用藥的短期、中期、長期戰(zhàn)略性研究［36-37］，必要時進(jìn)行兒童藥代動力學(xué)等方面研究，通過醫(yī)院、科研單位和企業(yè)建立兒童用藥不良反應(yīng)監(jiān)測網(wǎng)［38］，收集兒童用藥的信息和數(shù)據(jù)，建立由政府、醫(yī)院、患者三方組成的兒童合理用藥評價或控制系統(tǒng)［39］，為兒童用藥的安全性奠定基礎(chǔ)。

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