阮樹堂

（江西環(huán)境工程職業(yè)學(xué)院，江西 贛州 341000）

1 引言

喜樹（Camptotheca acuminata Decne）屬珙桐科旱蓮屬植物，一種暖地速生樹種，為我國南方特有品種，主要分布于我國長江流域及南方各省區(qū)，是重要的天然抗癌藥物源之一。喜樹堿（Camptothecin，CPT）是為一種吡咯喹啉類生物堿，基本骨架由五個六元環(huán)構(gòu)成，它是一種植物抗癌藥物。1966年由 Wall等[1]人首次從我國引種的喜樹（Camptotheca acuminata）桿中分離得到，而喜樹中含有的另外一種具有抗癌功能的生物堿是10－羥基喜樹堿。經(jīng)研究表明：10－羥基喜樹堿的抗癌活性超過喜樹堿，對肝癌和頭頸部癌也有明顯療效。

喜樹堿及10－羥基喜樹堿廣泛地存在于喜樹各個器官及組織中，但含量都很少，含量最高的器官是喜樹嫩葉，也僅僅只有0.4%，這對于具有抗腫瘤活性的喜樹堿及10－羥基喜樹堿來說，遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足人類的需要。而人工有機合成可以有效地彌補這一天然上的不足。下面就喜樹堿及10－羥基喜樹堿的全合成作一簡要的概述。

2 喜樹堿全合成方法的研究

1975年，Cory等[2]人以呋喃衍生物為原料，經(jīng)過17步以0.03%的總產(chǎn)率得到了（S）—Camptothecin。該步驟產(chǎn)率低，但創(chuàng)新之處在于二元環(huán)結(jié)構(gòu)的化合物4是經(jīng)過光學(xué)拆分得到的，并且內(nèi)酯呋喃化合物4具有光活性，可以在氧氣、光照的作用下發(fā)生氧化，接著在氯化亞砜、DMF的作用下形成氯代化合物5，進(jìn)而合成了喜樹堿7。

2001年，Comins小組[3]以吡啶衍生物8為原料，經(jīng)過6步完成了喜樹堿的不對稱全合成。該路線比較短，但其中的某些關(guān)鍵步驟產(chǎn)率不高。

2001年，Yabu小組[4]使用化合物14作為手性配體，誘導(dǎo)合成了喜樹堿的關(guān)鍵環(huán)結(jié)構(gòu)15。

作者首先篩選了不同金屬與上述配體組成混合物的催化效果，確定了最終的鑭系金屬Sm作為Lewis酸與配體14a組成混合催化劑，從哌啶酮衍生物16出發(fā)，分別以四氫呋喃和乙腈作溶劑，得到了不同ee值的目標(biāo)產(chǎn)物17，后者在水解得到鄰羥基內(nèi)酯18，接著碘代得到喜樹堿的關(guān)鍵中間體19。

2004年，徐春燕小組[5]從喜樹堿出發(fā)，經(jīng)過兩步合成了10－羥基喜樹堿。

2004年，Yu小組[6]從季酮酸20出發(fā)，經(jīng)過三步以21%的產(chǎn)率得到硝酮21，接著與消旋的鄰羥基酰胺發(fā)生[3＋2]環(huán)加成反應(yīng)以60%的產(chǎn)率得到一對非對映異構(gòu)體22和23，比例是1∶1。不用純化，在鋅試劑的作用下選擇性地切斷N－O鍵，接著Swern氧化、分子間的Knoevenagel condensation反應(yīng)得到三元環(huán)片段24，后者再經(jīng)過溴化、還原、縮酮水解得到關(guān)鍵中間體——三元環(huán)酮25，進(jìn)而完成喜樹堿的全合成。

3 結(jié)語

喜樹堿與10－羥基喜樹堿的合成路線大多比較繁瑣，且產(chǎn)率不高，生產(chǎn)周期很長。但由于它們具有良好的抗癌效果，這在某種程度上滿足了人類對此類藥物的需求。相信隨著科技的發(fā)展與有機不對稱全合成方法的不斷完善，此類生物堿必然可以實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，為人類的健康做出貢獻(xiàn)。

[1]Wall M E，Wani M C，Cook C E，et al.Plant Antitumor Agents.I.The Isolation and Structure of Camptothecin，a Novel Alkaloidal Leukemia and Tumor Inhibitor from Camptotheca acuminate[J].J.Am.Chem.Soc，1966，88：3888～3890.

[2]Corey E J，Crouse D N，Anderson J E.A total synthesis of natural 20（S）－camptothecin[J].J.Org.Chem，1975，40：2140～2141.

[3]Comins D L，Nolan J M.A Practical Six－Step Synthesis of（S）－Camptothecin[J].Org.Lett，2001，3：4255～4257.

[4]Yabu K，Masumoto S，Yamasaki S，et al.Switching Enantiofacial Selectivities Using One Chiral Source：Catalytic Enantioselective Synthesis of the Key Intermediate for（20S） －CamptothecinFamily by（S）－Selective Cyanosilylation of Ketones[J].J.Am.Chem.Soc，2001，123：9908～9909.

[5]李 斌，馬金娥，傅 莉，等.10－羥基喜樹堿的合成[J].北京化工大學(xué)學(xué)報，2004，31：71～75.

[6]Yu J，DePue J，Kronenthal D.Synthesis of（±）－camptothecin using a[3＋2]nitrone cycloaddition to construct the CDE ring moiety[J].Tetrahedron Lett，2004，45：7247～7250.