陳華弟

(上海生物制品研究所有限責任公司，上海200052)

0 引言

凍干作為一種非常重要的制劑劑型正在越來越多地被應用到藥品的生產(chǎn)制造中。其中，凍干機作為凍干的核心設備，其技術在近年來有著飛速發(fā)展，回顧凍干機的發(fā)展歷程，結合凍干機的自動化和無菌對策2大方面，本文總結了凍干機發(fā)展的2個主要方向。

1 自動化

在傳統(tǒng)的凍干生產(chǎn)線中，操作人員直接與藥品接觸最多的工藝環(huán)節(jié)主要有：轉(zhuǎn)運無菌膠塞并將其加入到灌裝機的震蕩斗、無菌器具的轉(zhuǎn)運和組裝、灌裝半加塞后的手動理瓶(圖1)、西林瓶的轉(zhuǎn)運、凍干的手動進出料。

以往制藥廠的操作人員把半加塞的藥品從液體灌裝機送往凍干機的擱板上，如圖2所示。這種人工操作的弊病很多，風險也很大，主要包括以下幾個方面：(1)操作人員成為產(chǎn)品污染的主要來源。國內(nèi)凍干制劑生產(chǎn)的顯著特點是大規(guī)模制造，多數(shù)藥廠都是采用40 m2的凍干機生產(chǎn)凍干制劑，而且在1個無菌室就有好幾臺凍干機，在凍干機進料和出料的過程中，無菌室內(nèi)經(jīng)常多達5～6個工作人員，存在非常大的污染風險，不能滿足“強效高致敏性藥品必須盡可能避免與操作人員接觸”的要求。(2)生產(chǎn)成本大。身穿無菌服的操作人員不但生產(chǎn)效率低，而且成本高。另外，無菌工作區(qū)的造價也很昂貴。

為了在無菌凍干的核心區(qū)域操作中最大限度地減少操作人員的干預，在20世紀80年代初，國外就出現(xiàn)了凍干機的自動進出料裝置，根據(jù)國際制藥工程協(xié)會ISPE數(shù)據(jù)顯示，至2007年，全世界至少已有100余套自動進出料系統(tǒng)服務于世界各大凍干藥廠，其中絕大部分是在近10年中新建的。特別是2003年以后增長更為迅速，至少新增加35套以上的自動進出料系統(tǒng)。從自動進出料系統(tǒng)在行業(yè)中所占比例情況來看，美國約占到60%、歐洲約占到30%、日本約占到10%。中國從2009年開始也有部分客戶開始訂購全自動凍干進出料生產(chǎn)線，到目前為止，各種自動進出料生產(chǎn)線正在被大量使用或者正在安裝制作中，可見我國凍干機的自動進出料系統(tǒng)的發(fā)展速度是非?？斓?。

圖3為AGV自動進出料小車在無菌室的圖片。凍干機采用自動進出料裝置的特點是：灌裝半加塞后的西林瓶自動理瓶、自動轉(zhuǎn)運到凍干機門口、凍干自動進出料，并且保證制品在軋蓋之前全部處于A級的保護狀態(tài)下，確保制品不被污染。

凍干車間采用自動進出料系統(tǒng)的優(yōu)點主要有：

(1)減少A級區(qū)域操作人員的干預。原先人工手動的操作被自動化所取代，凍干核心區(qū)域可以真正做到少人化或無人化。

(2)更好地保證產(chǎn)品的無菌要求和保護操作人員的安全。對于無菌產(chǎn)品來講，最主要的是要保護產(chǎn)品的無菌性，由于采用了全自動進出料系統(tǒng)取代原先傳統(tǒng)的手動進出料方式，凍干核心區(qū)域的操作人員大大減少，并且杜絕操作人員身體部位直接出現(xiàn)在未完全密閉的產(chǎn)品上方，從而使無菌保障程度得到提高；而對于一些高致敏性產(chǎn)品，比如說抗腫瘤藥和抗癌藥，不僅需要保護產(chǎn)品的無菌性，同時還需要保護操作人員的安全性，而采用自動進出料系統(tǒng)，再配合密閉式的隔離操作系統(tǒng)，不僅可以保護藥品的無菌性，還可以保護操作人員的安全性。

(3)減少微生物負荷，降低發(fā)生污染的概率。由于可以達到少人化或者無人化操作要求，而人作為無菌室最大的污染源，核心區(qū)域操作人員的數(shù)量大大降低，因此，產(chǎn)品的污染概率也大大降低。

(4)提高系統(tǒng)生產(chǎn)線的可重復性與可驗證性。自動化最大的優(yōu)點就是重演性、再現(xiàn)性非常好，也確保了藥品的重演性和再現(xiàn)性可以完成得非常好。

2 無菌對策

2.1 復壓過濾器的在線滅菌和完整性檢測

在凍干工藝過程中，藥品在升華干燥結束以后，為了使凍干箱內(nèi)的壓力能夠恢復到常壓，這時候需在凍干箱內(nèi)放入無菌氣體。此處所指的無菌氣體是指無菌空氣或者無菌氮氣等。復壓過濾器的濾芯質(zhì)量的好壞直接決定了進入箱內(nèi)氣體的質(zhì)量。如果濾芯已經(jīng)失效，那么導入的氣體就不是無菌氣體，藥品就會受到污染。因此，在凍干機的復壓管路中設置除菌過濾器，并且對過濾器進行完整性檢測就顯得非常有必要。傳統(tǒng)過濾器的滅菌和完整性檢測采用的是離線操作法，離線操作的缺點是：操作麻煩，無菌組裝會帶來二次污染的風險。目前比較先進的做法是在線滅菌和完整性檢測，設計要求除菌過濾器既能夠滅菌，又要能夠做完整性檢測。

為了確保導入的是無菌氣體，在每次凍干結束后，需對過濾器進行在線滅菌，滅菌后對過濾器進行完整性檢測。為了確保安全，一般在完整性檢測中串聯(lián)安裝2個過濾器，即2個過濾器“一前一后”安裝，冗余設計，如圖4所示，只要其中任意一個過濾器完整性檢測通過，即可進入下一步的操作。

2.2 干式真空泵

常規(guī)凍干機的真空系統(tǒng)中采用油旋片式真空泵(簡稱油泵)，油泵的轉(zhuǎn)子與泵腔體的密封靠油來進行，這樣，泵腔體內(nèi)就有油存在。根據(jù)研究表明，油分子在一定的真空度狀態(tài)下會從泵腔體內(nèi)逆擴散到捕水器里，從而對藥品造成污染。如果使用干泵就徹底解決了這個問題，因為干泵是在無油的情況下工作的。但是，干泵并不就是無油泵。干泵的無油僅僅是指其泵腔體內(nèi)無油，在干泵其余的部位，比如軸承的潤滑就需要油，所以，干泵無油只是相對的。其實，我們平時用的羅茨泵也是一種干泵。

由于沒有油的密封，干式真空泵的缺點是極限真空度比較差，一般只能達到6～10 Pa。因此，在凍干機中使用干泵時，一般會選配羅茨泵，組成干式真空泵組，如圖5所示，確保整個凍干系統(tǒng)的真空度可以達到1 Pa以下。

3 結語

本文從凍干機的自動化和無菌對策2個方面，闡述了凍干機在發(fā)展歷程中的2個方向。目的是由凍干機發(fā)展歷程中的這2個方向，去開拓日后凍干機技術發(fā)展的更大的方向。