李 穎

福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二人民醫(yī)院，福建 福州 350003

隨著我國(guó)逐漸步入老齡化社會(huì)，腦血管病的發(fā)病率逐年升高，尤其腦卒中以其高發(fā)病率、高病死率、高致殘率和高復(fù)發(fā)率嚴(yán)重危害人類的健康，肢體痙攣是腦卒中后常見(jiàn)的后遺癥，癥見(jiàn)以速度依賴性肌肉張力增高、肌肉僵直為特征的運(yùn)動(dòng)障礙，且伴隨有腱反射的亢進(jìn)，因此直接影響患者的運(yùn)動(dòng)功能導(dǎo)致生活質(zhì)量下降。近年來(lái)雖然嘗試各種手段和方法治療中風(fēng)后肢體痙攣，也做了相關(guān)的臨床研究，但是療效皆不盡人意，仍然是中風(fēng)康復(fù)過(guò)程中的一大難題。

栝樓桂枝解痙顆粒組方來(lái)源于張仲景《金匱要略》卷，并經(jīng)過(guò)我院陳立典教授二十余年臨床經(jīng)驗(yàn)篩選而得。處方由天花粉(栝樓根)、桂枝、白芍、生姜、大棗、甘草等六味組成，能解肌止痙，養(yǎng)營(yíng)生津，柔潤(rùn)筋脈，用于肢體肌肉痙攣或震顫，腦卒中后痙攣性偏癱、脊髓損傷后、下肢靜脈曲張、帕金森綜合癥、小兒抽搐癥、甲狀腺功能亢進(jìn)癥、癲癇等見(jiàn)以上癥狀者。

該制劑原為合劑，以協(xié)定處方的形式提供本院患者使用已有七年，臨床療效確切，但合劑煎煮、攜帶、使用均不方便，口感亦不佳。因此，在2013年申報(bào)為醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑時(shí)考慮更改劑型。我們根據(jù)處方藥物的性質(zhì)、劑量和臨床需要等進(jìn)行劑型篩選，暫定制成顆粒劑。顆粒劑是目前最為常用的固體劑型之一，其既保持了湯劑吸收快、作用迅速的優(yōu)點(diǎn)，又克服了湯劑煎煮、攜帶不便，易霉敗變質(zhì)等缺點(diǎn)，受到廣大患者的歡迎［1］。為了擴(kuò)大該制劑的臨床應(yīng)用范圍，保證藥品質(zhì)量，須對(duì)其制備工藝進(jìn)行研究。文獻(xiàn)顯示［2、3］，水煎提取工藝中加水量、提取次數(shù)、提取時(shí)間等因素直接影響浸出物及有效成分的溶出。為優(yōu)選水煎提取工藝，以加水量、提取次數(shù)、提取時(shí)間3個(gè)影響因素為考核指標(biāo)，按正交試驗(yàn)方案優(yōu)選最佳提取工藝，并通過(guò)對(duì)輔料、顆粒流動(dòng)性、顆粒吸濕率的考察，確定最佳成型工藝，以期為栝樓桂枝解痙顆粒的開(kāi)發(fā)和應(yīng)用奠定基礎(chǔ)。

1 提取工藝的優(yōu)化

1.1 提取工藝的優(yōu)化 本研究以提取次數(shù)、提取時(shí)間、加水量、空白等四個(gè)因素為指標(biāo)，對(duì)方中其余五味藥的水煎煮提取結(jié)果進(jìn)行考察，每個(gè)因素取三個(gè)水平，選用L9(34)正交設(shè)計(jì)表進(jìn)行試驗(yàn)。取1/10處方量藥材(桂枝除外)，按表1安排進(jìn)行試驗(yàn)，并以干膏得率作為考察指標(biāo)。

將上述試驗(yàn)提取液濃縮，把濃縮液放置于250ml量瓶中，定容，搖勻。

1.2 干膏得率的測(cè)定 精密吸取濃縮液10.0ml置于干燥至恒重的蒸發(fā)皿中，水浴蒸干，于105℃干燥至恒重后(約10h)置干燥器中30分鐘放冷，稱定重量，由此測(cè)得干膏量，計(jì)算干膏得率。每份試驗(yàn)平行做3次。試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表2，方差分析結(jié)果見(jiàn)表3。

表1 栝樓桂枝解痙顆粒提取因素水平表

表2 干膏得率試驗(yàn)結(jié)果

表3 干膏得率試驗(yàn)方差分析表

1.3 方差分析 C因素對(duì)試驗(yàn)結(jié)果有顯著性影響，由正交試驗(yàn)結(jié)果可知，C3＞C2＞C1，因此，C因素取第三個(gè)水平，即加10倍量水;同理可知，A因素和B因素的三個(gè)水平均無(wú)顯著性差異，且A2＞A1＞A3，B2＞B1＞B3，故A因素取第二個(gè)水平，即提取兩次，B因素取第二個(gè)水平，即提取1.5小時(shí)。綜上所述，栝樓桂枝解痙顆粒的最佳提取工藝條件為 A2B2C3，即加10倍量水煎煮兩次，每次1.5小時(shí)。

2 濃縮干燥工藝考察

為控制提取液的濃縮溫度，采用減壓濃縮成一定濃度的稠膏，條件為:真空度 －0.06Mpa～ －0.1Mpa、溫度50～60℃;稠膏采用真空干燥，條件為:真空度－0.06Mpa～－0.1Mpa、溫度50 ～60℃。

3 成型工藝的優(yōu)化

3.1 輔料的選擇 糊精是顆粒劑中應(yīng)用最為廣泛的賦形劑之一［4］，它易溶于熱水，制得的顆粒硬度適中，是較為理想的顆粒賦形劑。本研究選取糊精為輔料，并對(duì)其用量進(jìn)行考察:平行取三份處方藥材，每份為1/2處方量，以優(yōu)選的工藝條件提取、濾過(guò)、濃縮，分別加入規(guī)定量的桂枝細(xì)粉及不同量糊精，制軟材、制顆粒、干燥、整粒。試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表5。

表5 栝樓桂枝解痙顆粒輔料用量考察表

試驗(yàn)結(jié)果表明，當(dāng)濾液濃縮至相對(duì)密度1.12左右的清膏時(shí)，顆粒外觀形態(tài)不佳;當(dāng)濾液濃縮至相對(duì)密度1.22左右的清膏時(shí)，在混合過(guò)程中無(wú)法得到松散均勻的軟材，軟材黏結(jié)成團(tuán)塊且硬，制粒困難，最終制得的顆粒顏色深、硬度大、溶化性不佳;當(dāng)濾液濃縮至相對(duì)密度1.17左右的清膏時(shí)，方能順利制成顆粒，外觀及溶化性均符合規(guī)定。故栝樓桂枝解痙顆粒處方藥材需提取濃縮至相對(duì)密度1.14～1.20(60℃)的清膏，加入適量糊精，混勻，制成顆粒。

4 成品性狀的考察

4.1 顆粒性狀 制得的成品為棕黃色至棕褐色的顆粒，氣香，味微苦。

4.2 顆粒流動(dòng)性的考察 采用固定漏斗法測(cè)定顆粒的休止角，考察顆粒的流動(dòng)性，用以判斷顆粒能否順利分裝。方法:將漏斗固定于水平放置的繪圖紙的上方一定距離，漏斗下口距繪圖紙的高度為H，小心地將顆粒倒入漏斗中，一直到漏斗下形成的圓錐體的尖端接觸到漏斗的下口為止，圓錐體底面的直徑2R可由繪圖紙上測(cè)出，根據(jù)tanɑ=H/R計(jì)算休止角。經(jīng)測(cè)定，顆粒的休止角為36度，表明顆粒流動(dòng)性良好，易于分裝。

4.3 顆粒吸濕性檢查 取本品3份，每份各3g，精密稱定，分別置于3個(gè)已干燥至恒重的稱量瓶中，鋪成一薄層，再將其置于藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)箱中，控制25℃恒溫，按表6控制相對(duì)濕度，放置2小時(shí)，取出，稱重，計(jì)算吸濕量。結(jié)果見(jiàn)表6。

表6 不同相對(duì)濕度粉末吸濕率

試驗(yàn)結(jié)果表明:本品在相對(duì)濕度大于65%時(shí)的吸濕性較強(qiáng)，而相對(duì)濕度在55%以下時(shí)則吸濕性較弱。為保證生產(chǎn)的順利進(jìn)行，生產(chǎn)中顆粒分裝工序應(yīng)控制環(huán)境相對(duì)濕度55%以下。

5 討論

5.1 本研究通過(guò)L9(34)正交試驗(yàn)法，以干膏得率為指標(biāo)，對(duì)本院院內(nèi)制劑栝樓桂枝解痙顆粒的提取工藝進(jìn)行優(yōu)選;并通過(guò)對(duì)輔料、顆粒流動(dòng)性、顆粒吸濕率的考察，確定最佳成型工藝。最終確定栝樓桂枝解痙顆粒的制備工藝為:桂枝粉碎成細(xì)粉備用，其余五味加水提取二次，每次加10倍量水煎煮1.5小時(shí)，濾過(guò)，合并濾液，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.14～1.20(60℃)的清膏，加入上述桂枝細(xì)粉及適量糊精，混勻，制成顆粒，50～60℃干燥，整粒，即得。

5.2 其他工藝參數(shù)的確定 栝樓桂枝解痙顆粒處方由天花粉、桂枝、白芍、生姜、大棗、甘草等六味組成，其中桂枝的主要有效成分桂皮醛為揮發(fā)性成分，不適于以煎煮法提取。目前中藥制劑揮發(fā)性成分主要采用提取揮發(fā)油、環(huán)糊精包合、直接粉碎后混入等手段加入制劑中［5］，出于對(duì)我院制劑室現(xiàn)有儀器設(shè)備條件和方便生產(chǎn)的考量，我們擬將桂枝粉碎成細(xì)粉，過(guò)80目篩備用，待制備稠膏時(shí)混入。濕顆粒低溫烘干，以50～60℃干燥8小時(shí)，成品經(jīng)微生物限度檢查符合規(guī)定。

［1］謝秀瓊主編.中藥新制劑開(kāi)發(fā)與應(yīng)用［M］.北京:人民衛(wèi)生出版社，2002.

［2］張銘，馬麗穎，孟舒.止咳顆粒提取工藝研究［J］.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2010，12(7):180～181.

［3］劉雪飛.婦樂(lè)寧顆粒提取工藝的研究［J］.陜西中醫(yī)，2006，27(4):487～488.

［4］王偉義，吳繼紅.試論輔料在中藥制劑中的重要作用［J］.中醫(yī)藥研究，2000，16(3):50.

［5］杜光，孫明輝，尹雄章.中藥揮發(fā)油在制劑中的幾種處理方法［J］.時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥，2003，14(3):150～151.