丁劍波 張佳瑩 田一梅 劉丹 李秀惠

手足口病是由腸道病毒引起的急性傳染病，主要以柯薩奇A組16型(CoxA16)、腸道病毒71型(EV71)多見，多發(fā)生于學(xué)齡前兒童，臨床主要表現(xiàn)為發(fā)熱伴手、足、口、臀部皮疹［1］。目前對引起手足口病的腸道病毒并無特異性的治療［2］，主要還是對癥處理，而中醫(yī)藥在本病的防治中體現(xiàn)出了積極的作用［3-4］，喜炎平注射液是一種純中藥注射制劑，是從穿心蓮中提取制成的穿心蓮內(nèi)酯磺化物，具有抗菌抗病毒、解熱消炎、增強機體免疫的作用。利巴韋林是一種廣譜抗病毒藥物，對DNA和RNA病毒均有抑制作用。目前已有較多的隨機對照試驗比較喜炎平注射液與利巴韋林治療手足口病的療效，但單個研究樣本量偏小，因而得到的結(jié)論不完全可靠，難以系統(tǒng)地評價喜炎平注射液的療效，因此本研究通過Meta分析對喜炎平注射液治療兒童手足口病的療效進(jìn)行系統(tǒng)評價，為臨床提供客觀依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

文獻(xiàn)檢索檢索策略以喜炎平注射液和手足口病為主題詞或關(guān)鍵詞，檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(維普)、萬方數(shù)據(jù)庫。檢索時間從各數(shù)據(jù)庫建庫至2012年。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

(1)隨機對照試驗和半隨機對照試驗，無論是否采用盲法;(2)診斷明確為手足口病的兒童患者［1］;(3)主要結(jié)局指標(biāo)為退熱時間、退疹時間、病程及不良反應(yīng)發(fā)生情況;(4)干預(yù)措施為喜炎平注射液加基礎(chǔ)治療與利巴韋林注射液加基礎(chǔ)治療，并且要求兩組基礎(chǔ)治療相同。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)喜炎平注射液或利巴韋林注射方式不是靜脈滴注;(2)兩種中藥聯(lián)合治療或基礎(chǔ)治療中應(yīng)用中藥;(3)回顧性研究、綜述、個人體會、未設(shè)立對照組的文獻(xiàn);(4)診斷及療效判定標(biāo)準(zhǔn)不規(guī)范、研究資料不全無法進(jìn)行療效判斷;(5)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.4 資料提取與質(zhì)量評價

由2位評價員評價所獲文獻(xiàn)題目和摘要，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，對可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)通過閱讀全文進(jìn)行質(zhì)量評價和資料的提取，并交叉核對，如遇分歧則討論解決。納入文獻(xiàn)采用Jadad質(zhì)量評分標(biāo)準(zhǔn)［5］，包括隨機分配序列的產(chǎn)生方法、雙盲法、退出與失訪，1～2分為低質(zhì)量研究，3～5分為高質(zhì)量研究。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.0軟件進(jìn)行Meta分析。異質(zhì)性檢驗采用Q統(tǒng)計量，如果各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P＞0.05)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，如果存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P＜0.05)，采用隨機效應(yīng)模型分析，數(shù)據(jù)均為連續(xù)性變量，采用均數(shù)差(MD)為療效分析統(tǒng)計量。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的基本情況與質(zhì)量評分

排除重復(fù)后共收集到相關(guān)文獻(xiàn)110篇，對上述文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，最終符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究文獻(xiàn)共11篇［6-16］，研究對象均為兒童手足口病患者，干預(yù)措施治療組均為喜炎平注射液加基礎(chǔ)治療，對照組均為利巴韋林注射液加基礎(chǔ)治療，共包含1 241例患者，其中治療組637例，對照組604例，納入研究的基本情況及質(zhì)量評分見表1。

2.2 臨床療效的評價

2.2.1 退熱時間的Meta分析 11篇文獻(xiàn)均觀察了退熱時間，異質(zhì)性檢驗的Q統(tǒng)計量χ2=420.66，df=10，P＜0.000 01，存在異質(zhì)性，采用隨機效用模型進(jìn)行效應(yīng)合并。結(jié)果表明，效應(yīng)合并值的點估計為－1.85，95%CI為(－2.52，－1.19)，結(jié)果提示治療組(喜炎平注射液)退熱時間要比對照組(利巴韋林注射液)縮短1.85天，并且有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.000 01)。見圖1。

2.2.2 退疹時間的Meta分析 11篇文獻(xiàn)均觀察了退疹時間，異質(zhì)性檢驗的Q統(tǒng)計量χ2=184.50，df=10，P＜0.000 01，存在異質(zhì)性，采用隨機效用模型進(jìn)行效應(yīng)合并。結(jié)果表明，效應(yīng)合并值的點估計為－1.51，95%CI為(－1.98，－1.03)，結(jié)果提示治療組(喜炎平注射液)退疹時間要比對照組(利巴韋林注射液)縮短1.51天，并且有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.000 01)。見圖2。

2.2.3 總病程時間的Meta分析 5篇文獻(xiàn)觀察了總病程時間，異質(zhì)性檢驗的Q統(tǒng)計量χ2=7.60，df=4，P=0.11，異質(zhì)性不大，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)合并。結(jié)果表明，效應(yīng)合并值的點估計為－2.55，95%CI為(－2.73，－2.37)，結(jié)果提示治療組(喜炎平注射液)總病程時間要比對照組(利巴韋林注射液)縮短2.55天，并且有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.000 01)。見圖3。

2.3 安全性

6 篇文獻(xiàn)［6，8，11，12，15，16］報道了不良反應(yīng)，其中 4篇［6，8，15，16］未見不良反應(yīng)，2 篇文獻(xiàn)［11-12］報道出現(xiàn)了輕微的不良反應(yīng)，其中治療組(喜炎平注射液)治療過程中出現(xiàn)皮疹1例，惡心1例，輕度胃腸道不適5例(主要為腹瀉)，經(jīng)積極的對癥處理，均未影響治療;對照組(利巴韋林注射液)治療過程中出現(xiàn)嘔吐1例，白細(xì)胞計數(shù)降低6例，肝酶升高5例，停藥后1～2周內(nèi)均自行恢復(fù)。

3 討論

中國內(nèi)地于1980年在廣州首次報告1例5歲男孩患手足口病，同一時期患兒所在幼兒園同班中的5名兒童也有類似病史及皮疹［17］，1981年上海報

告26例手足口病病例［18］，近年來該病在中國許多地區(qū)呈上升趨勢，已成為中國主要公共衛(wèi)生問題之一，在目前手足口病無特效藥物治療的情況下，經(jīng)過眾多中醫(yī)學(xué)者的不懈努力及臨床實踐，使中醫(yī)藥在防治手足口方面取得了良好的臨床療效，而且《手足口病診療指南(2010年版)》對中醫(yī)藥防治手足口病提供了詳細(xì)的規(guī)范，濕熱郁蒸證的普通病例和毒熱動風(fēng)證的重型病例均可以應(yīng)用中成藥喜炎平注射液治療［1］。

表1 納入研究的文獻(xiàn)基本情況與質(zhì)量評分

本研究通過對11篇喜炎平注射液的隨機對照試驗相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示喜炎平注射液能夠加快手足口病患兒發(fā)熱、皮疹的消退、縮短病程，未報道出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)事件，其中6篇文獻(xiàn)報道了不良反應(yīng)，4篇未見不良反應(yīng)，2篇文獻(xiàn)報道了輕微的不良反應(yīng)，而不良反應(yīng)是否由喜炎平注射液或利巴韋林注射引起，文獻(xiàn)中并沒有說明。喜炎平注射液是從穿心蓮中提取加工而成，具有清熱解毒，止咳止痢之功效，而手足口病屬于感染濕熱疫毒所致的濕溫?。?9］，故喜炎平注射液在治療手足口方面有較好的療效。

由于中醫(yī)藥對許多疾病缺乏公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)化辨證分型及治療方案，使其在安慰劑對照和雙盲法實施中遇到了諸多障礙，實用性隨機對照試驗可能更適合評價以個體化辨證論治和復(fù)雜性干預(yù)為特點的中醫(yī)藥的療效［20］，這可能是Jadad評分得出的中醫(yī)藥文獻(xiàn)多數(shù)是低質(zhì)量文獻(xiàn)的原因之一。

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