劉兆云 陳 剛

精神分裂癥以思維、情感、行為及感知覺(jué)障礙為主要表現(xiàn)，是一種人類(lèi)最為常見(jiàn)的嚴(yán)重精神疾病，其終生患病率約為1%，盡管人們對(duì)精神分裂癥做了大量研究工作，但其病因與發(fā)病機(jī)理迄今未明。

線粒體位于細(xì)胞質(zhì)，不僅通過(guò)能量代謝和自由基代謝途徑為細(xì)胞提供能量，還參與機(jī)體的氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞分化、細(xì)胞生長(zhǎng)以及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等生理過(guò)程。盡管人類(lèi)線粒體基因超過(guò)1500個(gè)，但僅有一少部分是由線粒體基因組直接編碼［1］。具有母系遺傳特點(diǎn)的人類(lèi)線粒體DNA是由16569個(gè)堿基對(duì)組成的雙鏈環(huán)狀分子，包含37個(gè)基因，分別編碼2種核糖體RNA(rRNA)，22種轉(zhuǎn)運(yùn)RNA(tRNA)和13種參與呼吸鏈形成的多肽。線粒體DNA(mtDNA)通常呈裸露狀態(tài)，靠近內(nèi)膜呼吸鏈，由于不含內(nèi)含子，缺乏組蛋白保護(hù)和自我修復(fù)系統(tǒng)，所以極易受到環(huán)境因素的影響，突變頻率很高。若線粒體DNA(mtDNA)發(fā)生改變(插入、缺失、突變等)，則細(xì)胞氧化磷酸化功能受限，三磷酸腺苷(ATP)產(chǎn)生障礙，導(dǎo)致細(xì)胞功能減退甚至死亡，從而引發(fā)各種臨床疾病。

自從1960年首次在精神分裂癥患者的大腦中發(fā)現(xiàn)線粒體功能缺陷以來(lái)，線粒體功能缺陷與精神分裂癥的關(guān)系得到許多研究的支持。線粒體氧化磷酸化功能減低;線粒體發(fā)育不全與形態(tài)改變;線粒體DNA突變;線粒體mRNA分子及蛋白的下調(diào);大腦中高能量磷酸鹽以及pH降低;線粒體疾病中表現(xiàn)有精神病癥狀及認(rèn)知障礙。另外，也發(fā)現(xiàn)線粒體DNA突變轉(zhuǎn)基因小鼠出現(xiàn)情緒障礙。下面就線粒體能量代謝、線粒體DNA多態(tài)性與線粒體相關(guān)基因進(jìn)行綜述。

1 線粒體能量代謝異常與精神分裂癥

線粒體是細(xì)胞進(jìn)行生物氧化和能量轉(zhuǎn)換的主要場(chǎng)所，也有人將線粒體比喻為細(xì)胞的“動(dòng)力工廠”。從分子水平到神經(jīng)成像的大量研究表明許多精神分裂癥患者都存在腦內(nèi)線粒體功能與葡萄糖的代謝受損。Liu HY等［2］的研究表明，參與線粒體氧化磷酸化與ATP生成電子傳遞鏈的遞氫體(NADH脫氫酶、泛醌、黃素蛋白2、NDUFV2)和存在于線粒體復(fù)合體1中編碼核亞單位的鐵硫蛋白(［2Fe-2S］中任何一個(gè)環(huán)節(jié)缺陷都與神經(jīng)精神性疾病(如:帕金森病、阿爾茨海默病、躁狂抑郁癥以及精神分裂癥等)有關(guān)。

線粒體輔酶Q以及細(xì)胞色素還原酶b5在能量代謝、氧化應(yīng)激中起重要作用，并且在精神分裂癥患者的大腦皮質(zhì)中發(fā)現(xiàn)有異常變化。Whatley等［3］研究了三氟噻噸對(duì)編碼線粒體輔酶Q以及細(xì)胞色素還原酶b5基因表達(dá)的影響，用原位雜交的方法在大鼠中檢測(cè)到三氟噻噸能夠減少編碼NADH細(xì)胞色素還原酶b5基因的表達(dá)，同時(shí)三氟噻噸也降低了線粒體NADH輔酶Q還原酶的活性。作者從接受抗精神病藥物治療的患者尸檢的大腦組織中檢測(cè)到還原酶的減少，精神分裂癥患者與正常對(duì)照的淋巴細(xì)胞相比也發(fā)現(xiàn)有還原酶的減少。因此認(rèn)為應(yīng)用三氟噻噸治療在減少輔酶Q和細(xì)胞色素還原酶b5表達(dá)的同時(shí)也減少了毒性超氧化物產(chǎn)物的產(chǎn)生。

精神分裂癥患者活體成像以及死后腦組織的尸檢研究都表明能量代謝障礙，額葉氧化代謝降低，然而其生物化學(xué)基礎(chǔ)仍不清楚。Maurer等［4］為評(píng)估線粒體功能，驗(yàn)證精神分裂癥氧化磷酸化障礙假說(shuō)，對(duì)死后的12個(gè)精神分裂癥患者以及13個(gè)正常對(duì)照者進(jìn)行了尸檢，檢測(cè)前額皮質(zhì)、顳葉、基底神經(jīng)節(jié)以及小腦線粒體呼吸鏈酶的活性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者的線粒體復(fù)合體IV在顳葉、前額皮質(zhì)的活性存在明顯降低(39.5+/－6.8，78+/－10.8，P=0.006)、(40.9+/－6.7，87.3+/－12，P=0.003);線粒體復(fù)合體I+III在顳葉、基底節(jié)的活性明顯降低(2.2+/－0.6，4.4+/－0.5，P=0.01)、(1.6+/－0.5，3.4+/－0.3，P=0.015)而其他酶的活性與正常對(duì)照相比并無(wú)改變，證實(shí)了精神分裂癥患者大腦中氧化磷酸化缺陷可能與能量產(chǎn)生受損有關(guān)。

大腦能量代謝的關(guān)鍵是線粒體膜上的己糖基酶1(HK1)，它依附于線粒體外膜上，能增強(qiáng)胞質(zhì)內(nèi)糖降解產(chǎn)物進(jìn)入線粒體進(jìn)行氧化磷酸化，使細(xì)胞產(chǎn)生更多的三磷酸腺苷(ATP)，還能夠增強(qiáng)多元醇途徑和無(wú)氧代謝途徑的糖代謝。同時(shí)線粒體膜上的己糖基酶1(HK1)通過(guò)預(yù)防細(xì)胞的凋亡和氧化損傷來(lái)保證神經(jīng)元和其他細(xì)胞的生長(zhǎng)與存活［5］。Regenold 等［5］對(duì)死后的精神分裂癥患者與正常人的大腦頂葉皮層線粒體膜上的己糖基酶1(HK1)進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)在精神分裂癥患者中明顯減少。這種變化在接受藥物治療和未接受藥物治療的患者中存在。因此，線粒體膜上的己糖基酶1(HK1)功能降低或表達(dá)量的減少均能導(dǎo)致線粒體能量代謝障礙，增加氧化應(yīng)激以及影響腦神經(jīng)元的生長(zhǎng)，這些均與精神疾病的發(fā)病有關(guān)。

2 線粒體DNA多態(tài)性及突變與精神分裂癥

LARS2是編碼催化線粒體亮氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)RNA(tRNA)氨?；傅暮嘶?，其3243A＞G的突變降低了亮氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)RNA的氨?；饔?，與線粒體肌病、腦病、乳酸酸中毒、中風(fēng)有關(guān)。Munakata等［6］對(duì)死后的雙相情感障礙患者和精神分裂癥患者進(jìn)行尸檢，用聚合酶鏈反應(yīng)限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性(PCR/RFLP)的方法檢測(cè)3243A＞G突變，結(jié)果顯示在兩個(gè)雙相情感障礙患者及一個(gè)精神分裂癥患者的腦組織中均發(fā)現(xiàn)了3243A＞G突變，與對(duì)照者相比LARS2呈現(xiàn)高表達(dá)，這表明3243A＞G突變是LARS2高表達(dá)的標(biāo)記，也是雙相情感障礙和精神分裂癥的病理標(biāo)志之一。

活性氧與精神分裂癥發(fā)病有關(guān)。細(xì)胞質(zhì)中主要的抗氧化酶，銅鋅超氧化物歧化酶和線粒體錳超氧化物歧化酶 (Mn SOD)能迅速、特異性地減少過(guò)氧化氫超氧自由基。編碼抗氧化酶基因的多態(tài)性也與精神分裂癥易感性有關(guān)。Akyol等［7］應(yīng)用 PCR/RFLP方法對(duì)153例精神分裂癥患者和196例正常對(duì)照者的錳超氧化物歧化酶基因中丙氨酸和纈氨酸多態(tài)性進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)基因型在患者和對(duì)照者之間存在顯著差異，前者的基因型:Ala/Ala，14 例(9.2%);Ala/Val，106例 (69.3%);Val/Val，33 例(21.6%)。后者的基因型:Ala/Ala，46 例(23.5%);Ala/Val，83 例(42.3%);Val/Val，67例(34.2%)?；蛐头植嫉牟町惥哂薪y(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.0001)，表明Ala-9Val變異可能與精神分裂癥的病因有關(guān)。

SLC25A12基因位于2q31-q33，主要功能是編碼線粒體天冬氨酸/谷氨酸載體(aralar)。Aralar主要分布于大腦以及骨骼肌，其功能是將天冬氨酸從線粒體轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞漿。研究發(fā)現(xiàn)Aralar缺陷小鼠大腦的N乙酰天冬氨酸(NAA)濃度顯著降低，表明aralar對(duì)神經(jīng)元細(xì)胞的NAA合成起至關(guān)重要的作用。磁共振波譜分析顯示NAA水平在精神分裂癥患者大腦的不同區(qū)域出現(xiàn)持續(xù)性降低。因此，推測(cè)大腦中影響Aralar或NAA代謝的基因可能與精神分裂癥的發(fā)病有關(guān)。Hong C J等［8］對(duì)來(lái)自中國(guó)的253個(gè)精神分裂癥患者與216個(gè)正常人SLC25A12基因的6個(gè)多態(tài)性位點(diǎn)進(jìn)行了研究，試圖驗(yàn)證SLC25A12遺傳變異與精神分裂癥的關(guān)聯(lián)，然而無(wú)論是單個(gè)遺傳標(biāo)記還是單倍型分析均未發(fā)現(xiàn)SLC25A12位點(diǎn)變異與精神分裂癥關(guān)聯(lián)。

吳俊涵等［9］選取312例河南省漢族人群精神分裂癥患者和340例正常人，用PCR和限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性(RFLP)技術(shù)檢測(cè)精神分裂癥患者線粒體(mtDNA)A5351氨酸卡納酸鹽受體2(GRIK2)基因 rsA2227283G、rsT6922753C多態(tài)性，發(fā)現(xiàn)患者組的mtDNA5351位點(diǎn)A、G基因頻率分別為84.9%和15.1%，而對(duì)照組的則分別為91.8%和8.2%，兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.583，P=0.006);而兩組GRIK2基因rsA2227283G和rsT6922753C的基因型和等位基因頻率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。故認(rèn)為mtDNA5351位點(diǎn)A→G突變可能對(duì)精神分裂癥的發(fā)生有一定的作用，而GRIK2基因rsA2227283G和rsT6922753C多態(tài)性與精神分裂癥的發(fā)生無(wú)關(guān)。

張景亮等［10］采用PCR擴(kuò)增、限制性內(nèi)切酶消化、瓊脂糖凝膠電泳分型檢測(cè)、DNA測(cè)序等方法對(duì)隨機(jī)抽取的無(wú)親緣關(guān)系的250例精神分裂癥患者(患者組)和292例對(duì)照者(對(duì)照組)的外周血的mtDNA進(jìn)行了3243、3316和3394位點(diǎn)的突變檢測(cè)，分析線粒體tRNALeu(UUR)基因 3243位點(diǎn)及 ND1基因 3316、3394位點(diǎn)突變對(duì)精神分裂癥發(fā)病的影響。發(fā)現(xiàn)3316G/A突變?cè)诨颊呓M中有8例，在對(duì)照組中有3例，兩組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.138)。而3394T/C突變?cè)诨颊呓M發(fā)現(xiàn)15例，在對(duì)照組發(fā)現(xiàn)4例，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.007)。在患者組和對(duì)照組均未發(fā)現(xiàn)3243A/G突變。提示mtDNA3394T/C突變可能與SZ發(fā)生有關(guān)，mtDNA 3243A/G、3316G/A突變可能與精神分裂癥的發(fā)生無(wú)關(guān)。

3 線粒體功能相關(guān)基因與精神分裂癥

3.1 多巴胺(Dopamine DA) 就精神分裂癥的發(fā)病機(jī)制而言，有各種假說(shuō)。其中被普遍接受的是多巴胺(DA)假說(shuō)。此假說(shuō)認(rèn)為多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)功能的紊亂造成多巴胺在大腦皮質(zhì)的減少和大腦紋狀體的過(guò)度積聚，產(chǎn)生了一系列與DA相關(guān)的神經(jīng)精神性疾病，包括:帕金森病、精神分裂癥等。研究發(fā)現(xiàn)DA氧化代謝物無(wú)論在體內(nèi)還是在體外都能抑制線粒體呼吸系統(tǒng)。Ben-shachar等［11］通過(guò)實(shí)驗(yàn)證明了DA通過(guò)對(duì)線粒體復(fù)合體1活性的抑制，抑制線粒體的氧化磷酸化可能與精神分裂癥的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。

Brenner-Lavieh等［12］認(rèn)為DA對(duì)線粒體功能的損害作用并不影響細(xì)胞的生存能力。他們發(fā)現(xiàn)在SHSY5Y細(xì)胞中的DA能降低線粒體的膜電位，通過(guò)復(fù)合體1阻礙DA誘導(dǎo)的去極化，說(shuō)明復(fù)合體1參與了DA誘導(dǎo)的線粒體功能損害。研究還發(fā)現(xiàn)完整的線粒體能以飽和的方式積聚DA，從而更有利于DA與復(fù)合體1發(fā)生交互作用，說(shuō)明DA與線粒體復(fù)合體1的交互作用能夠更好地解釋DA相關(guān)的非退行性疾病的病理過(guò)程。

站起來(lái)，站起來(lái)。在模糊的視線中，我看到一大塊物體，似乎是一個(gè)人。我憑著感覺(jué)用盡力氣揮拳打過(guò)去，可我的拳頭卻觸到了軟軟的東西。皮特連哼都沒(méi)哼一聲，這一拳對(duì)他而言簡(jiǎn)直不痛不癢，他伸手就摑了我一個(gè)耳光，一邊喘著氣，一邊大笑。我聽(tīng)見(jiàn)嗡嗡聲，想用力眨眼消除眼前的黑影，心里納悶這些東西是怎么弄進(jìn)眼睛里來(lái)的。

Brenner-Lavieh等［13］在深入研究完整的神經(jīng)原細(xì)胞中DA能否影響線粒體功能時(shí)發(fā)現(xiàn)，暴露的人類(lèi)神經(jīng)母細(xì)胞瘤SH-SY5Y細(xì)胞中的DA對(duì)線粒體的呼吸有抑制作用，這種抑制作用與增加細(xì)胞內(nèi)DA、抑制DA膜轉(zhuǎn)運(yùn)體有關(guān)。許多抗精神病藥物的作用在于與DA競(jìng)爭(zhēng)受體并抑制復(fù)合體1的活性，降低復(fù)合體1驅(qū)動(dòng)的線粒體呼吸作用。這表明神經(jīng)元攝取的DA能影響線粒體的能量代謝、影響神經(jīng)遞質(zhì)以及突觸的可塑性。

越來(lái)越多的證據(jù)表明，精神分裂癥患者大腦皮層特定神經(jīng)元、樹(shù)突以及腦容量的減少是細(xì)胞凋亡的結(jié)果，但機(jī)制未明。多巴胺D2受體的高度活躍被認(rèn)為是精神分裂癥的重要病理變化。目前，研究發(fā)現(xiàn)大腦中D1和D2受體受DA和SKF83959激活后能夠刺激磷脂酶C相關(guān)細(xì)胞內(nèi)Ca的釋放。Zhang L等［14］試圖通過(guò)高濃度的DA以及SKF83959過(guò)度刺激Ca相關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)，通過(guò)鈣紊亂來(lái)誘導(dǎo)皮質(zhì)神經(jīng)元的凋亡，結(jié)果發(fā)現(xiàn)10～100 muM DA以及10～50 muM SKF83959治療72 h后能夠通過(guò)D1和D2受體介導(dǎo)的鈣超載以及線粒體功能障礙造成皮質(zhì)神經(jīng)元的凋亡。與此同時(shí)，盡管DA和SKF83959治療24 h后不能產(chǎn)生重要的細(xì)胞凋亡，但能誘導(dǎo)神經(jīng)元突觸以及通過(guò)PLC敏感通路使得磷酸化ATK、ERK、Bcl-2等神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)分子減少。因此，逐步延長(zhǎng)DA和SKF83959對(duì)大腦皮層神經(jīng)元的刺激，能通過(guò)PLC鈣相關(guān)通路在早期減少突觸的擴(kuò)展，在后期誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，是精神分裂癥發(fā)病的凋亡機(jī)制。

Karry等［15］從mRNA和蛋白質(zhì)水平對(duì)精神分裂癥患者死后的大腦前額和腹外側(cè)皮層的線粒體復(fù)合體1的3個(gè)亞單位進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)分子量 為24-kDa和51-kDa的亞單位在前額皮層顯著減少，在腹外側(cè)皮層明顯升高，而分子量為75-kDa的亞單位在前額皮層并無(wú)明顯改變。進(jìn)一步證明了線粒體功能障礙與精神分裂癥有關(guān)，線粒體復(fù)合體1在大腦不同區(qū)域的表達(dá)異常，支持精神分裂癥皮質(zhì)受損的觀點(diǎn)。

3.2 精神分裂癥斷裂基因(Disrupt in schizophrenia) DISC1(精神分裂癥斷裂基因)，位于1q42.2;全長(zhǎng)約410kb，包含13個(gè)外顯子，編碼854個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)，包括一個(gè)富含絲氨酸、丙氨酸、甘氨酸的球狀氨基端區(qū)和一個(gè)由3－13號(hào)外顯子編碼形成的卷曲的羧基端區(qū)。羧基端區(qū)域包含許多環(huán)狀的結(jié)構(gòu)域，有利于DISC1與其它蛋白間的結(jié)合，并發(fā)生相互作用。

St Clair D［16］對(duì)蘇格蘭的一個(gè)精神病高發(fā)家系患者的研究發(fā)現(xiàn)1 q42與11 q14.3存在平衡異位。Millar等［17］發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)受易位突變影響的基因，并把它給命名為DISC1和DISC2，認(rèn)為這兩個(gè)基因是精神疾病的易感基因。

DISC1在胎盤(pán)和腦中高表達(dá)，在其他組織如神經(jīng)元的軸突末端、突觸后區(qū)域、線粒體、中心體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)及細(xì)胞核均有表達(dá)［18］，另外，許多研究表明DISC1與許多蛋白的交互作用能夠影響神經(jīng)突的生長(zhǎng)發(fā)育，以及影響細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)等生理活動(dòng)。所以Morris等認(rèn)為DISC1基因產(chǎn)物是多功能蛋白，DISC1基因的突變會(huì)破壞細(xì)胞間傳導(dǎo)，神經(jīng)突構(gòu)造和神經(jīng)元遷移，從而導(dǎo)致精神分裂癥易感性升高。線粒體是細(xì)胞內(nèi)的重要細(xì)胞器，DISC1在線粒體中的表達(dá)及作用在精神分裂癥中也有發(fā)現(xiàn)。Eyelenboom等［19］研究表明在淋巴樣干細(xì)胞系，由于DISC1與11號(hào)染色體的斷裂基因的融合導(dǎo)致不正常的轉(zhuǎn)錄，從而產(chǎn)生異常蛋白 CP1、CP60和CP69。這些嵌合蛋白主要在線粒體發(fā)揮作用，通過(guò)誘導(dǎo)線粒體膜電位的降低導(dǎo)致其功能障礙。認(rèn)為降低膜電位增加患精神疾病的可能原因是與DISC1的單倍體量不足以及線粒體缺陷所致的異常嵌合蛋白表達(dá)有關(guān)。

Mitofilin為線粒體內(nèi)膜蛋白，為DISC1在線粒體內(nèi)發(fā)生交互作用的部分［20］;是維持線粒體功能完整性的基本組成成分［21，22］。兩者的交互作用主要表現(xiàn)為:DISC1缺陷將導(dǎo)致Mitofilin蛋白的泛素化;Mitofilin蛋白的共表達(dá)又會(huì)部分逆轉(zhuǎn)DISC1的缺陷。敲除DISC1基因會(huì)降低NADH脫氫酶的活性，減少細(xì)胞內(nèi)ATP含量，改變線粒體Ca2+動(dòng)力學(xué)、降低線粒體單胺氧化酶A的活性，引發(fā)線粒體的功能障礙［23］。因此 Park等認(rèn)為DISC1與Mitofilin蛋白的交互作用可能與精神分裂癥的發(fā)病有關(guān)。

Millar等［24］通過(guò)研究重組 COS-7細(xì)胞中 DISC1的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)C末端序列缺失改變DISC1的亞細(xì)胞分布。DISC1的亞細(xì)胞系非常復(fù)雜，與線粒體功能缺陷的交互作用造成細(xì)胞中線粒體的氧化磷酸化障礙、鈣失穩(wěn)態(tài)、以及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡等，這些都與精神分裂癥的病理機(jī)制有關(guān)。

Atkin等［25］結(jié)合生物化學(xué)和活細(xì)胞共聚焦視頻顯微鏡觀察到，由DISC1基因形成的不溶解蛋白聚合物能夠影響細(xì)胞的功能;同時(shí)，大的不溶解蛋白聚合物能夠通過(guò)打亂細(xì)胞內(nèi)重要細(xì)胞器的轉(zhuǎn)運(yùn)功能對(duì)神經(jīng)元產(chǎn)生病理影響，如線粒體。這些證據(jù)表明在精神分裂癥患者中由DISC1形成異常的不溶解蛋白聚合物可能是精神疾病發(fā)病的重要機(jī)理。

4 總結(jié)與展望

目前對(duì)精神分裂癥的診斷仍缺乏生物學(xué)標(biāo)志，其致病機(jī)理也尚未完全被闡明。近年來(lái)，隨著細(xì)胞生物學(xué)、分子遺傳學(xué)、分子生物學(xué)等學(xué)科的不斷發(fā)展，為研究精神分裂癥擴(kuò)充了新的理論與技術(shù)方法。關(guān)于線粒體與精神分裂癥發(fā)病機(jī)制的關(guān)系，科學(xué)家們一直在探索，相信隨著研究的不斷深入，這些研究能夠?yàn)榫穹至训脑\斷與治療提供幫助。

［1］Wallace DC.The mitochondrial genome in human adaptive radiation and disease:on the road to therapeutics and performance enhancement［J］.Gene，2005，35(4):169－180

［2］Liu HY，Liao PC，Chuang KT，et al.Mitochondrial targeting of human NADH dehydrogenase(ubiquinone)flavoprotein 2(NDUFV2)and its association with early-onset hypertrophic cardiomyopathy and encephalopathy ［J］.Journal of biomedical science，2011，18:29

［3］Whatley SA，Curti D，Dasgupta F，et al.Superoxide，neuroleptics and the ubiquinone and cytochrome b5 reductases in brain and lymphocytes from normals and schizophrenic patients［J］.Molecular psychiatry，1998，3(3):227－237

［4］Maurer I，Zieyz S，Moller H.Evidence for a mitochondrial oxidative phosphorylation defect in brains from patients with schizophrenia［J］.Schizophrenia research，2001，48(1):125－136

［5］Regenold WT，Pharak P，Marano CM，et al.Elevated cerebrospinal fluid lactate concentrations in patients with bipolar disorder and schizophrenia:implications for the mitochondrial dysfunction hypothesis［J］.Biological psychiatry，2009，65(6):489－494

［6］Munakata K，Iwamoto K，Bundo M，et al.Mitochondrial DNA 3243A＞G mutation and increased expression of LARS2 gene in the brains of patients with bipolar disorder and schizophrenia ［J］.Biological psychiatry，2005，57(5):525－532

［7］Akyol O，Yanik M，Elyas H，et al.Association between Ala-9Val polymorphism of Mn-SOD gene and schizophrenia［J］.Progress in neuro-psychopharmacology ＆ biological psychiatry，2005，29(1):123－131

［8］Hong CJ，Liou YJ，Liao DL，et al.Association study of polymorphisms in the mitochondrialaspartate/glutamate carrier SLC25A12(aralar)gene with schizophrenia［J］.Progress in neuro-psychopharmacology＆ biological psychiatry，2007，31(7):1510－1513

［9］吳俊涵，劉書(shū)連，程曉麗，等.河南漢族精神分裂癥患者mtDNA5351位點(diǎn)突變與GRIK2基因兩位點(diǎn)多態(tài)性檢測(cè)［J］.鄭州大學(xué)學(xué)報(bào)，2011，(1):179－181

［10］張景亮，程曉麗，劉淑蓮，等.線粒體 DNA3243、3316、3394、位點(diǎn)突變與精神分裂癥相關(guān)分 析［J］.上海第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2011，(2):122－125

［11］Ben-Shachar D，Zuk R，Gazawi H，et al.Dopamine toxicity involves mitochondrial complex I inhibition:implications to dopamine-related neuropsychiatric disorders［J］.Biochemical pharmacology，2004，67(10):1965－1974

［12］Brenner-Lavie H，Klein E，Zuk R，et al.Dopamine modulates mitochondrial function in viable SH-SY5Y cells possibly via its interaction with complex I:relevance to dopamine pathology in schizophrenia［J］.Biochimica et biophysica acta，2008，1777(2):173－185

［13］Brenner-Lavie H，Klein E，Ben-Shachar D.Mitochondrial complex Iasa noveltargetforintraneuronalDA:modulation of respiration in intact cells［J］.Biochemical pharmacology，2009，78(1):85－95

［14］Zhang L，Yang H，Zhao H，et al.Calcium-related signaling pathways contributed to dopamine-induced corticalneuron apoptosis［J］.Neurochemistry international，2011，58(3):281－294

［15］Karry R，Klein E，Ben Shachar D.Mitochondrial complex I subunitsexpression isaltered in schizophrenia:a postmortem study［J］.Biological psychiatry，2004，55(7):676－684

［16］St Clair D，Blackwood D，Evans HJ，et al.Association within a family of a valanced autosomal translocation with major mental illness［J］.Lancet，1990，336(8706):13－16

［17］Millar JK，Wilson-Annan JC，Anderson S，et al.Disruption of two novel genes by a translocation co-segregating with schizophrenia［J］.Human molecular geneties，2000，9:1415－1423

［18］James R，Adams R R，Christie S，et al.Disrupted in Schizophrenia 1(DISC1)is a multicompartmentalized protein that predominantly localizes to mitochondria［J］.Molecular and cellular neurosciences，2004，26(1):112－122

［19］Eykelenboom JE，Briggs GJ，Bradshaw NJ，et al.A t(1;11)translocation linked to schizophrenia and affective disorders gives rise to aberrant chimeric DISC1 transcripts that encode structurally altered，deleterious mitochondrial proteins［J］.Human molecular genetics，2012，21(15):3374－3386

［20］Gieffers C，Korioth F，Heimann P，et al.Mitofilin is a transmembrane protein of the inner mitochondrial membrane expressed as two isoforms［J］.Experimental cell research，1997，232(2):395－399

［21］Jong GB，Shang Y，Li L，et al.The mitochondrial inner membrane protein mitofilin controls cristae morphology［J］.Molecular biology of the cell，2005，16(3):1543－1554

［22］Odgren PR，Toukatly G，Bangs PL，et al.Molecular characterization of mitofilin(HMP)，a mitochondriaassociated protein with predicted coiled coil and intermembrane space targeting domains［J］.Journal of cell science，1996，109(Pt 9):2253－2264

［23］Park YU，Jeong J，Lee H，et al.Disrupted-in-schizophrenia 1(DISC1)plays essentialroles in mitochondria in collaboration with Mitofilin ［J］. Proceedingsofthe National Academy of Sciences of the United States of America，2010，107(41):17785－17790

［24］Millar JK，James R，Christie S，et al.Disrupted in schizophrenia 1(DISC1):subcellular targeting and induction of ring mitochondria［J］.Molecular and cellular neurosciences，2005，30(4):477－484

［25］Atkin TA，Brandon NJ，Kittler JT.Disrupted in Schizophrenia 1 forms pathological aggresomes that disrupt its function in intracellular transport ［J］.Human molecular genetics，2012，21(9):2017－2028