孫 揚 朱 浩 于文娟

L-型電壓門控鈣通道(LTCC)主要由Cav1.1-1.4家族組成，Cav1.2是LTCC主要的組成部分，主要表達在哺乳動物大腦中，其定量PCR顯示Cav1.2占85%，Cav1.3在剩下的組成部分中占大多數(shù)。Cav1.2主要有 α1C，α2δ，細胞內 β 和 CaM 亞單位組成，Cav1.2 是介導鈣離子進入細胞內的重要途徑，在樹突發(fā)育、神經(jīng)元存活、突觸可塑性、記憶形成、學習和行為中起著重要作用。Cav1.2通道的特征如通道敏感性，離子選擇性及與鈣離子結合的藥物反應都由CACNA1C編碼，其余亞單位起輔助作用。CACNA1C是一種編碼Cav1.2門控依賴性LTCC的α1C亞單位基因，主要與Cav1.2 有關。

精神疾病如精神分裂癥、雙相障礙是一種慢性、反復性，具有高度遺傳性質的疾病，基因遺傳因素在精神病理學中起著重要作用。多項研究提示CACNA1C(Cav1.2)基因多態(tài)性與精神疾病障礙有關，參與了精神疾病障礙的病理學。本文就CACNA1C(Cav1.2)與精神疾病、在動物大腦環(huán)路功能和行為及人類大腦功能中的作用研究作一綜述。

1 CACNA1C(Cav1.2)基因與精神疾病

目前研究顯示CACNA1C基因與精神疾病密切相關。有研究［1］結果表明CACNA1C基因功能突變使得對孤獨癥障礙易感。Timothy綜合征，一種罕見的人類常染色體顯性多系統(tǒng)障礙，主要表現(xiàn)為心律失常、蹼趾、先天性心臟病和孤獨癥障礙，與CACNA1C外顯子8A剪切變體突變有關，該突變降低了鈣離子通道的門控失活，導致心肌細胞和神經(jīng)元細胞鈣離子超負荷。而在外顯子8A同源突變(G402S)，同樣觀察到Timothy綜合征突變體中Cav1.2門控失活。這些結果提示致病因素可能通過功能獲得性突變來影響Cav1.2的功能。

早期研究顯示雙相障礙患者血小板或者淋巴細胞Ca2+水平提高，躁狂相腦脊液Ca2+水平下降，抑郁相腦脊液Ca2+水平升高［2］。在研究血小板功能時，結果提示Ca2+水平失衡參與了情感障礙的病理生理過程［3］。有學者［4］報道碳酸鋰治療情感障礙的作用機制之一與Ca2+信號傳導有關。已有研究者利用LTCC阻滯劑評估精神疾病中的作用，LTCC阻滯劑主要用于治療高血壓、心律失常，通過結合Cav1.2不同位點，阻滯鈣離子內流，阻滯劑對鈣離子通道亞型親和力及血腦屏障滲透性不同。有研究用LTCC阻滯劑應用于雙相障礙和單相抑郁治療時，發(fā)現(xiàn)一小部分(快速循環(huán)型)取得良好的療效，另一部分并沒有觀察到很好的療效，主要原因可能與Cav1.2選擇親和力及血腦屏障滲透性有關。最近一項雙盲安慰劑對照研究［5］，利用二氫吡啶類(尼莫地平和尼卡地平)，該藥具有較好的血腦屏障通透性，結果提示該治療協(xié)同選擇性五羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)或改良治療具有良好的療效，明顯改善抑郁癥狀。

在以家庭為基礎的易感性相關研究中，Sklar等［6］報道腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)和CACNA1C單核苷酸多態(tài)性(SNP)與雙相障礙有關，但后來在單獨的隊列研究中CACNA1C未得到重復。研究者認為其原因是該情況與SNP同義基因型(rs72552065)有關，全基因組相關聯(lián)研究(GWAS)發(fā)現(xiàn)其位于外顯子44。Sklar等［7］對雙相障礙患者(n=1461)和正常對照組(n=2008)GWAS研究，結合Burton等GWAS研究結果［8］，提示雙相障礙與 CACNA1C基因(rs1006737)明顯相關。增大其樣本量也證實了研究結果［9］，該項研究發(fā)現(xiàn)rs1006737與雙相障礙聯(lián)系最密切，且后來的大樣本研究顯示rs1006737與雙相障礙關系最為密切。而精神病遺傳學協(xié)會雙相障礙工作組對比精神疾病患者(n=11977)與正常對照組(n=51672)，發(fā)現(xiàn)其另一SNP(rs4765913)與雙相障礙密切相關［10］。這些研究結果盡管未得到某一特定的SNP，但多項研究提示CACNA1C區(qū)域在雙相障礙的精神病理學中起著重要作用。

CACNA1C基因型除了與雙相障礙密切相關外，最近多項研究［11，12］報道CACNA1C基因型與精神分裂癥有關。Green等［13］對單相復發(fā)性抑郁障礙，雙相障礙，精神分裂癥患者與無精神疾病的正常對照組進行GWAS分析，發(fā)現(xiàn)SNP(rs1006737)可使精神分裂和早期復發(fā)性抑郁風險明顯增加，發(fā)現(xiàn)rs1006737與雙相障礙明顯相關。Ripke等［14］研究結合雙相障礙和精神分裂癥患者(n=16373)與對照組(n=14044)對比，結果顯示位于CACNA1C的rs4765905達到高度統(tǒng)計擬合。Hamshere等［15］報道rs4765905與精神分裂癥高度相關，rs4765905和rs1006737是一種完全的連鎖不平衡，其基因型發(fā)生率顯著高于單獨機遇。對兩項獨立的雙相障礙和抑郁癥GWAS研究進行meta分析，結果顯示CACNA1C SNPs rs1006737和rs7297582達到全基因組的意義［16］。Dao 等［17］報道 SNPs(rs2370419 and rs2370411)顯著增加了女性患抑郁癥和雙相障礙的的風險，而非男性。

這些研究結果表明精神疾病與CACNA1C多態(tài)性相關，同時也提示其多態(tài)性并不是唯一與某一精神障礙有關。當結合多項精神疾病分類后，CACNA1C是目前具有統(tǒng)計學意義且與之相關強度很強的基因。同精神分裂癥和抑郁癥相比，與之相關程度最強的是雙相障礙，這些結果提示CACNA1C作為一個普遍的危險因素，但其具體機制不明。

2 CACNA1C(Cav1.2)基因在動物大腦環(huán)路及行為功能中的作用

研究提示Cav1.2通道在調整大腦環(huán)路和行為的功能方面起著重要作用。LTCCs通過邊緣葉途徑調節(jié)動物的行為，該途徑為腹側被蓋區(qū)到伏核的環(huán)路，可通過與海馬、前額葉皮質、杏仁核相互作用調整其獎賞系統(tǒng)和動機，而在情感障礙和精神分裂癥中則發(fā)生改變［18］。Cav1.2通道通過該途徑調節(jié)，對刺激反應物敏感化起著重要作用。若給予苯丙胺，鼠腦部腹側被蓋區(qū)多巴胺能神經(jīng)元Cav1.2通道蛋白水平增高［19］。重復的微注射LTCC二氫吡啶激動劑BayK-8644導致對可卡因反應行為增強，BayK-8644誘導的尾狀殼核LTCCs使細胞外多巴胺水平增加。而給予二氫吡啶阻滯劑，則對刺激反應物的反應能力降低。

海馬功能障礙參與情感障礙和精神分裂癥發(fā)病機制，可能與情緒不穩(wěn)定和海馬記憶功能障礙有關。CACNA1C基因敲除小鼠可致遲發(fā)性長時程電位缺失。Cav1.2通道調節(jié)興奮性，可降低錐體神經(jīng)元MAPK途徑活性，及降低CREB-依賴性轉錄?；蛐∈蠛ｑR和皮質CACNA1C基因條件性缺失可導致依賴性海馬行為改變，如空間記憶減退［20］。

杏仁核調節(jié)恐懼環(huán)路起著重要作用［20］，杏仁核可影響行為，而LTCCs調節(jié)杏仁核功能，整個邊緣系統(tǒng)參與神經(jīng)精神疾病病理過程。恐懼記憶行為測試中，外周給予LTCCs阻滯劑，恐懼消退，若給予激動劑，恐懼重新獲得［21］。利用條件敲除小鼠模型及藥理學方法，結果提示Cav1.2是丘腦杏仁核途徑中起作用的LTCC相關基因亞型，非Cav1.3［21］。基因修飾小鼠表達二氫吡啶非敏感性Cav1.2(Cav1.2DHP－/－)，對尼群地平不敏感，且恐懼減退反應降低，提示Cav1.2通道在恐懼反應中起著非常重要作用［22］。在面對恐懼時，Cav1.2蛋白水平增加，若扣帶回Cav1.2通道選擇性缺失，小鼠觀察性恐懼學習能力降低，說明Cav1.2通道在觀察學習恐懼也發(fā)揮著重要作用［23］。

Dao等報道［17］CACNA1C 雜合子缺失小鼠 Cav1.2蛋白水平、LTCC電流降低，探究行為降低，對苯丙胺的反應降低，在強迫游泳和懸尾試驗存在抗抑郁樣行為。CACNA1C雜合子小鼠則主要表現(xiàn)為冒險行為降低或者焦慮行為增加，苯丙胺引起的興奮性運動明顯降低，無助感的學習能力明顯減弱，聲音驚嚇反應降低。盡管雌性、雄性小鼠都可觀察到此結果，但是雌性的顯示結果更強，說明CACNA1C有與性別有關的特異性作用。這與CACNA1C SNPs和情緒障礙只在女性中表現(xiàn)有關結果是一致的。Cav1.2阻滯劑被證實可降低絕望樣的行為，與抗抑郁劑治療類似。Cav1.2DHP－/－小鼠在強迫游泳試驗中表現(xiàn)出對尼群地平抗抑郁樣的療效，說明Cav1.2通過阻滯LTCC起抗抑郁樣療效［22］。

3 CACNA1C(Cav1.2)基因在人類大腦功能中的作用

目前多項研究報道疾病相關SNP(rs1006737)參與了大腦的功能及結構變化，在無精神疾病的健康人中也可發(fā)生變異。其多態(tài)性與雙相障礙、抑郁癥、精神分裂癥有關，基因突變可增加患此類疾病的風險性。Krug等［24］報道攜帶該風險等位基因可降低語言流暢程度，注意力不集中，性格改變，高度的傷害回避、焦慮、妄想觀念、驚恐反應增強［25］。而且抑郁、焦慮、強迫觀念與行為、人際關系敏感度和神經(jīng)質等精神病理學分數(shù)明顯增加［26］。在分析與情感障礙和精神分裂癥有關的人格特征時，發(fā)現(xiàn)攜帶者在女性中有更高的整合性。有研究者報道攜帶者(rs1006737)和精神分裂癥患者與工作記憶損害有關，雙相障礙患者未觀察到此現(xiàn)象［27］。但也有研究者對雙相障礙患者(n=39)和正常對照組(n=40)進行研究對比，雙相障礙患者僅臉部識別能力降低，正常對照組未發(fā)現(xiàn)此結果［28］，也未發(fā)現(xiàn)CACNA1C基因型與杏仁核或者海馬有關。試驗結果的不同可能與樣本量或者研究方法等因素有關。

許多功能影像學研究提示CACNA1C基因型可影響正常對照組大腦活動。攜帶者執(zhí)行注意力網(wǎng)路作業(yè)時大腦活動改變［29］，情緒加工過程杏仁核活動改變，情景記憶回憶時海馬激活明顯減弱及左右兩邊海馬功能偶聯(lián)降低［26］，攜帶有風險等位基因患者前扣帶回皮質激活缺陷，該區(qū)域與情感障礙和適應性應激相關反應調節(jié)有關。研究報道在雙相障礙患者中，此多態(tài)性與從額內側回至豆狀核殼的有效連接性調節(jié)能力降低有關。有研究報道CACNA1C基因型攜帶者可增加大腦灰質容積［30］與腦干容積［31］，包括正常對照組，無論是整個大腦灰質容積或者特定大腦區(qū)域容積。這種CACNA1C基因型對大腦功能或者容積的影響改變出現(xiàn)在早期發(fā)育階段，還是僅僅出現(xiàn)在成人階段，目前暫不清楚，有待進一步的研究。

4 小結與展望

遺傳因素是情感障礙和精神分裂癥最主要的危險因素，它們擁有共同的基因重疊。研究認為Cav1.2參與了細胞膜鈣離子通透性改變，導致細胞內信號途徑活性和基因轉錄及突觸可塑性改變，在調整大腦高級復雜功能如認知、情感、行為等起著重要作用。CACNA1C多態(tài)性與情感障礙、精神分裂癥、抑郁癥等精神疾病有關，是多種精神疾病的易感基因，但其具體機制不明，需要通過基礎研究以及系統(tǒng)完善的臨床試驗研究進一步了解CACNA1C在精神疾病中的作用，為精神疾病治療提供新的認識。

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