郝 蕊，周桂花

（1.皖南醫(yī)學(xué)院， 安徽蕪湖241002； 2.淮南職業(yè)技術(shù)學(xué)院， 安徽淮南232001）

睡眠（sleep）是人和動物正常的生理活動，保證睡眠質(zhì)量才能保證大腦正常發(fā)揮其生理功能，包括正常的學(xué)習(xí)與記憶功能。睡眠剝奪（sleep deprivation，SD）是指由于生活工作的需要、周圍環(huán)境或其他原因而無法保證正常的睡眠。通常SD是指24小時內(nèi)的睡眠時間少于4個小時，并引起一系列學(xué)習(xí)、記憶、免疫以及情緒等一系列改變的狀況，隨著時間的累加，SD可能會導(dǎo)致生理、心理以及行為的變化［1］?，F(xiàn)代生活節(jié)奏緊張，SD現(xiàn)象非常普遍，這嚴(yán)重影響了人們的正常生活。正常人每日睡眠時間約八小時，正常的睡眠可以保證大腦和身體及時休整和恢復(fù)。有效提高睡眠質(zhì)量，能夠保證人們有規(guī)律地工作、學(xué)習(xí)和生活。隨著人民生活水平的提高和對健康的重視，睡眠已成為學(xué)者們研究關(guān)注的焦點之一。

經(jīng)驗的獲得或發(fā)展稱為學(xué)習(xí)；經(jīng)驗的儲存和再現(xiàn)稱為記憶。處于睡眠狀態(tài)的機(jī)體，腦內(nèi)的蛋白質(zhì)合成增加，利于新的突觸聯(lián)系的建立并且對學(xué)習(xí)記憶活動有很大的促進(jìn)作用［2］。若長期嚴(yán)重的SD就會導(dǎo)致人或動物產(chǎn)生負(fù)性情緒，學(xué)習(xí)記憶受損、思維紊亂等表現(xiàn)［3］。

一 睡眠剝奪對學(xué)習(xí)記憶的影響

睡眠對學(xué)習(xí)記憶的形成有著非常重要的作用。良好的睡眠利于鞏固學(xué)習(xí)記憶的內(nèi)容。1929年，Haas Berger發(fā)現(xiàn)腦電波在睡眠和覺醒狀態(tài)有差異［4］。根據(jù)腦電圖的形態(tài)差異，可將睡眠分為不同時相，主要由快速眼動睡眠（rapid eye movement，REM）和非快速眼動睡眠（non－rapid eye movement，NREM）兩個階段組成，兩者交替進(jìn)行并且有規(guī)律的循環(huán)。徐健等研究結(jié)果表明，快速眼動睡眠會在學(xué)習(xí)后明顯增加，掌握了學(xué)習(xí)內(nèi)容后，快速眼動睡眠量也會降低至正常水平，在學(xué)習(xí)后的特定時間段快速眼動睡眠會集中增多，稱為異相睡眠窗。若在異相睡眠窗階段發(fā)生SD，學(xué)習(xí)效果與記憶功能會受到明顯的損害［5］。Maquet P等進(jìn)一步研究顯示，非快速眼動睡眠和的快速眼動睡眠對促使記憶的形成都有很重要的作用［2］。

目前通過對大鼠SD研究表明，SD不僅會導(dǎo)致學(xué)習(xí)成績出現(xiàn)明顯的下降，隨著時間的累加，SD帶來的影響會越來越明顯，同時大鼠的腦電活動改變與學(xué)習(xí)記憶能力的下降具有顯著相關(guān)性。但也有少數(shù)研究出現(xiàn)SD的早期（主要為SD第一天）會出現(xiàn)學(xué)習(xí)記憶能力的加強，多少認(rèn)為是SD所產(chǎn)生的應(yīng)激所致，這可能與實驗的方法、材料等因素有關(guān)系。

二 睡眠剝奪影響學(xué)習(xí)記憶的機(jī)制

（一） 長時程突觸增強（long－term potentiation，LTP）機(jī)制

作為一種經(jīng)典的電生理指標(biāo)，海馬LTP經(jīng)常在神經(jīng)系統(tǒng)突觸可塑性的研究中被應(yīng)用。目前，LTP常被分為依賴N－甲基－D－天冬氨酸（NMDA）NMDA受體的LTP和非依賴NMDA受體的LTP。NMDA受體通道的激活是LTP形成的前提條件。實驗證實，長期SD能夠?qū)е麓笫蟮目臻g學(xué)習(xí)記憶能力下降，原因是由NMDA受體介導(dǎo)的海馬CA1區(qū)錐體細(xì)胞的LTP受到了長期SD的抑制。

多巴胺（dopamine，DA）作為一種大腦中非常重要的神經(jīng)遞質(zhì)，主要參與調(diào)節(jié)睡眠與覺醒相關(guān)的行為，而SD所引起的神經(jīng)內(nèi)分泌的改變也與之有著密切的關(guān)系。DA從突觸前膜釋放后，由受體結(jié)合并發(fā)揮其重要的生理調(diào)節(jié)功能。DA受體主要包括D1～D5等5種亞型。通過對D1受體以及下游的AC／cAMP／PKA信號通路的影響，而實現(xiàn)對海馬長LTP效應(yīng)的抑制作用。有文獻(xiàn)報道，若DA在下丘腦的釋放量下降，會導(dǎo)致下丘腦HPA軸的活性改變。

（二） 一氧化氮（NO）神經(jīng)毒性作用

研究證實，SD后大鼠海馬組織內(nèi)的NO含量會出現(xiàn)明顯的升高，而這種升高會引起氧化應(yīng)激，勢必導(dǎo)致氧自由基的生成都明顯增多，釋放明顯加快，從而導(dǎo)致腦神經(jīng)元的損傷以及記憶能力下降；而且可能會對線粒體功能的功能產(chǎn)生抑制作用，造成DNA和神經(jīng)細(xì)胞的損傷，因此會引起記憶功能的下降。NO濃度的升高不僅能夠?qū)Χ喾N呼吸鏈有抑制作用，而且對與檸檬酸循環(huán)相關(guān)的酶和DNA復(fù)制的限速酶也有抑制作用；體內(nèi)的過氧化亞硝基陰離子（ONOO－）可由NO與超氧陰離子（O2－）相互作用而形成，過氧化亞硝基陰離子（ONOO－）的分解產(chǎn)物羥基（－OH）及二氧化氮自由基（NO2－）都具有強毒性作用，可損傷細(xì)胞，引起線粒體功能紊亂，會進(jìn)一步導(dǎo)致大量的氧自由基生成，會顯著的抑制動物的學(xué)習(xí)記憶能力。

（三） 磷酸化環(huán)磷酸腺苷相應(yīng)元件結(jié)合蛋白（pCREB）的影響機(jī)制

突觸的結(jié)構(gòu)或者功能的變化都與學(xué)習(xí)和記憶功能密切相關(guān)。作為突觸前終末的特異性標(biāo)記物之一，磷酸化環(huán)磷酸腺苷相應(yīng)元件結(jié)合蛋白（pCREB）是對突觸可塑性變化過程有非常重要的影響。有研究表明，pCREB在腦組織神經(jīng)元細(xì)胞核內(nèi)廣泛存在，對神經(jīng)元的存活、生長以及海馬記憶的形成中起重要作用。研究報道，SD小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力的下降與海馬中pCREB的含量出明顯降低進(jìn)一步阻礙學(xué)習(xí)記憶中的突觸形成有著密切的聯(lián)系。

（四） 其他機(jī)制

另有研究表明大鼠腦內(nèi)的5－羥色胺1A（5－HT1A）在海馬和前額皮質(zhì)的受體蛋白表達(dá)水平在CSD后，出現(xiàn)顯著的升高。這可能與5－HT1A對錐體細(xì)胞抑制作用的敏感性增強有關(guān)，從而影響海馬區(qū)和前額皮質(zhì)的學(xué)習(xí)記憶功能［6］。

三 結(jié)語

睡眠是人類和動物正常的生理活動。良好的睡眠質(zhì)量才能保證正常的學(xué)習(xí)、記憶、免疫以及情緒等生理活動和功能的正常發(fā)揮?，F(xiàn)代生活節(jié)奏越來越快，SD現(xiàn)象非常普遍，這嚴(yán)重影響了人們的身體健康和正常的生產(chǎn)生活。長期嚴(yán)重的SD，會導(dǎo)致人或動物產(chǎn)生負(fù)性情緒，學(xué)習(xí)記憶受損、思維紊亂，實驗證明長時間的睡眠剝奪甚至?xí)?dǎo)致動物的死亡。因此，研究睡眠和睡眠剝奪具有非常重要的現(xiàn)實和科學(xué)意義。本文通過長時程突觸增強（long－term potentiation，LTP）機(jī)制、一氧化氮（NO）神經(jīng)毒性作用、酸化環(huán)磷酸腺苷相應(yīng)元件結(jié)合蛋白（pCREB）的影響機(jī)制以及腦內(nèi)的5－羥色胺1A（5－HT1A）等方面對SD導(dǎo)致學(xué)習(xí)記憶能力下降的機(jī)制進(jìn)行了簡單的闡述。睡眠剝奪對學(xué)習(xí)記憶的影響機(jī)制較為復(fù)雜，還有待于今后進(jìn)一步的研究和探討。

睡眠剝奪方面的研究近年來已經(jīng)成為科研工作的熱點之一。隨著分子生物學(xué)等學(xué)科的進(jìn)一步發(fā)展和完善，睡眠剝奪對學(xué)習(xí)記憶的影響機(jī)制的研究也必將更加深入。

［1］ Venancio DP，Andersen LM，et al.Sleep deprivation alters rat ventral prostate morphology［J］.leading to glandular atrophy：A Microscopic Study Contrasted with the Hormonal Assays，2012，（10）：1－6.

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［3］ 隋月林，李吉勇.睡眠剝奪與學(xué)習(xí)記憶［J］.四川解剖學(xué)雜志，2006，14（6）：36－37.

［4］ 孫鳳艷.醫(yī)學(xué)神經(jīng)生物學(xué)［M］.上海：上海科學(xué)技術(shù)出版社，2008.

［5］ 徐健，顏崇淮，沈曉明.睡眠剝奪損害學(xué)習(xí)記憶能力的研究［J］.中華預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志，2004，38（2）：135－137.

［6］ 榮霏，程濱，溫曉颯，等.慢性睡眠剝奪對大鼠學(xué)習(xí)記憶功能及不同腦區(qū)5－羥色胺1A受體蛋白表達(dá)的影響［J］.上海醫(yī)學(xué)，2012，35（5）：425－429.