劉建華

（西安利君集團有限責任公司，西安 710077）

1 前言

在真空條件下，使生物制品中的冰升華有效除去物質中水分的方法被稱為冷凍干燥簡稱凍干。真空凍干技術憑借其它干燥方法無法比擬的優(yōu)點，越來越受到人們的青睞，除了在醫(yī)藥、生物、制品、食品、血液制品、活性物質領域得到廣泛應用外，其應用規(guī)模和領域還在不斷擴大中，為此，真空冷凍干燥必將成為21 世紀的重要應用技術[1]。

2 藥品冷凍干燥原理及特點

制劑藥品的冷凍干燥就是把溶液態(tài)的藥品預先降溫凍結成固體。然后在真空條件下使凍結的水分以水蒸氣的形態(tài)從固體中升華出來，而藥品的有效成分剩留在凍結時的冰架子中，因此，制劑藥品干燥后的體積不變、疏松多孔。冰在升華時要吸收熱量，從而引起凍結藥品制劑本身溫度的下降，導致升華速度的減慢，為了增加升華的速度，縮短干燥時間，就必須對藥品進行適當?shù)募訜?。整個干燥是在較低的溫度下進行的。制劑藥品的凍干工藝有以下的優(yōu)點：

（1）液體藥劑加工方便，簡化了無菌作業(yè)的過程，凍干過程是在低溫下進行，因此，對許多熱敏性的物質特別適用。如生物藥劑中的活性蛋白質、微生物之類的制劑，不會在凍干過程中發(fā)生變性或失去生物的活性。因此，凍干技術在醫(yī)藥上得到廣泛的應用。

（2）在低溫干燥過程中，制劑藥品中一些揮發(fā)性成份損失很小。

（3）在冷凍干燥過程中，微生物的生長和活性酶的作用無法進行，因此保持原來的性狀，提高了干粉的穩(wěn)定性。

（4）由于在凍結狀態(tài)下進行干燥，因此制劑藥品的體積幾乎不發(fā)生變化，保持了原來的結構，不會發(fā)生濃縮現(xiàn)象。

（5）干燥后的物質疏松多孔，呈海綿狀，加水后溶解迅速而完全，幾乎立即恢復原來的性狀。凍干制劑的水溶性特別好。

（6）冷凍干燥是在真空下進行，氧氣極少，因此，藥品制劑中一些易氧化的物質得到了保護。

（7）冷凍干燥能排除藥品制劑中95%～96%以上的水份，這樣可以使干燥后的藥品干粉能長期保存而不變質[2]。

3 凍干工藝流程

在產(chǎn)品分裝進箱完畢之后，進行產(chǎn)品的預凍，升華干燥（第一階段干燥）和解吸干燥（第二階段干燥），在預凍結束之前約1 小時，要使冷阱提前降溫到-52℃（以注射用阿奇霉素為例）以下的低溫，然后啟動真空泵，抽空冷阱和凍干箱，當凍干箱的真空達到10Pa 以下后升華開始，對產(chǎn)品進行加熱，升華結束之后，提高產(chǎn)品溫度進入解吸干燥階段，直至產(chǎn)品達到合格的殘余水分含量之后干燥結束。產(chǎn)品干燥結束之后，根據(jù)要求進行真空壓塞或充氮壓塞。如果是真空壓塞，則在干燥結束后立即進行，如果是充氮壓塞，則需進行預放氣，使氮氣充到設定的壓力，一般在500 mmHP～600 mmHP左右，然后壓塞，壓塞完畢之后放氣到大氣壓出箱，出箱后壓鋁帽，貼標簽，包裝，成為待檢產(chǎn)品。在各項必需的檢驗通過之后，產(chǎn)品成為成品。藥品的真空冷凍干燥主要包括3 個階段：預凍，升華干燥(一次干燥)，再干燥(二次干燥，解析干燥)[3]。

3.1 產(chǎn)品的預凍

預凍是為了固定產(chǎn)品，以便產(chǎn)品在高真空條件下干燥,并使成品具有與干燥前相同的形狀，預凍并不是簡單的凍牢、凍結實的操作，預凍至關重要。預凍時產(chǎn)品必須冷凍到共晶點以下的溫度，而升華時產(chǎn)品又不能超過共晶點溫度，因此，共晶點溫度是產(chǎn)品預凍階段和升華階段的最高許可溫度。很多的產(chǎn)品成型問題、質量問題都是預凍條件控制不當造成的。預凍與溫度、時間都有密不可分的關系。

3.1.1 預凍的溫度

預凍的溫度主要有過高和過低兩種情況：①溫度過高產(chǎn)品沒有完全凍結，抽真空時會引起起泡、收縮、濃縮、噴瓶等不可逆變化的發(fā)生，不僅影響產(chǎn)品外觀，嚴重時造成凍干失??；②溫度過低則將造成資源浪費，而且還會影響產(chǎn)品成型，由于原輔料及溶劑的性質的差異，凍結的速率和縮小或膨脹的比例的區(qū)別，致使一些產(chǎn)品低于某一溫度時出現(xiàn)裂紋，最終導致產(chǎn)品干燥后不是一個完整的整體，而分成許多小塊，這是在預凍時就已經(jīng)形成了，與升華無關，如注射用奧美拉唑鈉預凍溫度不能低于-35℃，注射用阿奇霉素預凍溫度不能低于-40℃。除此之外，預凍溫度過低還會降低或消除活性藥物的活性，合適的預凍溫度是研究共晶溫度以下10℃～15℃，也可以預凍到過冷溫度以下20℃～25℃。另外，有些產(chǎn)品要依據(jù)其配方適當?shù)倪M行溫度變化，例如：門氡氨酸鳥氨酸，它的溶液粘稠度比較大，在預凍階段先冷凍至-20℃以下，然后反溫至0℃，再次冷凍至-40℃。這樣復凍可使產(chǎn)品原有的冰晶體破壞從而產(chǎn)生新的晶體，有利于升華速率。共晶溫度可以從凍干曲線上看出，降溫時制品溫度的跳點即為該溫度。

3.1.2 預凍的時間

由于傳熱的滯后性導致溫度的不均，為了使整批產(chǎn)品處于同一環(huán)境下，產(chǎn)品降到凍結溫度時需要保溫一定時間，以便產(chǎn)品完全凍牢。時間視產(chǎn)品裝量、板層面積、傳熱介質的性質而定，一般0.5 h～2.0 h可完全凍結。

3.2 產(chǎn)品的升華干燥（一次干燥）

升華干燥階段主要是把產(chǎn)品中的水分以蒸氣的形式除去，升華需要吸收熱量，此熱量主要由熱傳導、熱輻射、熱對流3 種方式供給，影響此過程的因素主要為溫度、壓強、冷阱溫度。

3.2.1 升華干燥時的溫度

升華過程必須加熱，否則產(chǎn)品得不到熱量會降低升華速率延長干燥時間，如果加熱過多會使產(chǎn)品溫度超過共晶點或崩解點溫度而使產(chǎn)品熔化，造成凍干失敗。凍干箱的板層是升華產(chǎn)品的總熱源，升華產(chǎn)品由輻射，傳導和對流三種分式得到的熱量均來自板層，因此，通過控制板層溫度便可控制升華產(chǎn)品的溫度。產(chǎn)品的溫度不能超過共晶點溫度，不然產(chǎn)品沒有凍實一樣會起泡或熔化。產(chǎn)品的溫度也不能超過崩解點溫度，不然產(chǎn)品發(fā)生崩解，堵塞升華通道，產(chǎn)品也會發(fā)生熔化。但板層溫度是完全可以超過共晶點或崩解點溫度的。因為只有板層溫度與產(chǎn)品溫度間存在溫度差，才能產(chǎn)生熱量的傳遞，促進升華。一般升華產(chǎn)品的溫度應低于產(chǎn)品共晶點和崩解點溫度 5℃。有些產(chǎn)品的共晶點溫度低，崩解點溫度高，則應低于共晶點溫度5℃；有些產(chǎn)品崩解點溫度低，共晶點溫度高，則應低于崩解點溫度5℃。板層加熱溫度的高低應根據(jù)以下的原則來確定：第一，產(chǎn)品溫度應低于共晶點和崩解點溫度5℃。第二，凍干箱壓力應是產(chǎn)品溫度所對應的飽和蒸汽壓的10%～30%。第三，冷阱溫度應低于產(chǎn)品溫度20℃。如果上述三點均滿足的話，則板層溫度可以再升高；如果有一點已接近或達到最大值時，則不能再提高板層溫度，由于飽和蒸汽壓與溫度有對應關系，因此壓力也可以控制溫度，通過控制凍干箱的壓力同樣可以控制產(chǎn)品溫度。板層的溫度靠壓縮機的板冷閥調節(jié)。

3.2.2 升華干燥時的真空度

從理論上講，壓強越低(即真空度越高)，越利于升華。但實踐證明并非如此。箱體內的壓強過低，對傳熱不利，導致制品升華速率的降低。壓強太高時制品內冰的升華速率減慢制品吸熱量降低，制品自身溫度上升，當高于共熔點溫度時，制品將發(fā)生熔化，造成凍干失敗。如何避免這些現(xiàn)象發(fā)生，首先，合適的真空度是縮短生產(chǎn)周期和保證產(chǎn)品質量的前提，因此，升華干燥階段進行壓強控制是十分必要的，如果壓強過于低，可將無菌氣體通過摻氣閥，瞬間打開使之進入凍干箱，使箱內壓強大于10Pa，氣體對流傳熱明顯增加，升華速率增加。且一般控制為13 Pa～30 Pa，該范圍可將凍干周期縮短至原來的1/2～2/3。

3.2.3 冷阱溫度

凍干過程中水升華的驅動力是藥品和冷阱間的溫差。由于藥品溫度受加熱方式的限制，同時不能高于共熔溫度，因此，冷阱溫度越低越好。為了提高經(jīng)濟性，在升華干燥過程中應至少低于藥品溫度20℃；在解吸干燥過程中，對于那些要求很低殘余水分的配方，冷阱溫度要求更低。冷阱溫度可用調節(jié)壓縮機的膨脹閥來控制。

3.3 產(chǎn)品的解吸干燥（二次干燥）

解吸干燥是進一步除去產(chǎn)品中吸附的水分，使含水量符合工藝要求的過程。該階段的最高溫度視產(chǎn)品性質及成品要求的含水量而定。為使含水量符合要求，可適當提高溫度(但以不破壞產(chǎn)品的生物活性為宜)，一般控制為25℃～30℃。如注射用奧美拉唑鈉最高控制溫度35℃，注射用阿奇霉素最高控制溫度55℃。（0.25g、0.125g 最高45℃）注射用穿琥寧最高控制溫度50℃。解吸干燥階段的壓強需適當調高,這樣利于制品傳熱，加快升溫速度。當制品溫度完全達到導熱媒設定的溫度時再恢復高真空，此時壓力控制的關鍵是恢復高真空的時間，這樣可加快升華速度，縮短干燥時間。因此，為了提高藥品的穩(wěn)定性和經(jīng)濟性，必須對藥品在凍干過程中的損傷和保護機理進行進一步的研究，同時，利用先進的制冷和真空設備及控制手段開發(fā)價格低、性能好的冷凍干燥機，繼續(xù)完善低溫低壓下的傳熱傳質理論，優(yōu)化凍干工藝。

總之，科學、合理的凍干工藝是藥品質量的保證。凍干工藝的制定是建立在對產(chǎn)品性質的了解及對凍干技術掌握的基礎上。對藥品冷凍干燥技術的研究是將復雜的問題簡單化、把未知的問題明了化，使冷凍干燥技術不再難以捉摸，使冷凍干燥過程中遇到的問題易于解決，進而促進冷凍干燥技術在藥品生產(chǎn)領域的發(fā)展。

[1]張倫照.凍干程序的制定.全國第四次冷凍干燥學術交流會論文集.1990,38-45.

[2]孫企達.冷凍干燥超細粉體技術及應用[M].北京：化學工業(yè)出版社，2006,58-68.

[3]許敦復,鄭效東.冷凍干燥技術與凍干機[M].北京:化學工業(yè)出版社,2005.1-2.