史丹，劉艷，廉馨，鄒偉,2

1 遼寧師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，遼寧大連 116081

2 遼寧省生物技術(shù)與分子藥物研發(fā)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，遼寧大連 116081

自1953年發(fā)現(xiàn)caveolae 以來，其特殊結(jié)構(gòu)和功能引起了人們極大的興趣。Caveolae 是細(xì)胞質(zhì)膜內(nèi)陷形成的直徑為50～100 nm ?形狀的結(jié)構(gòu)，作為質(zhì)膜上一種特殊形式的脂筏，其通過集中或分離受體和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中間傳遞分子來調(diào)節(jié)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，并為一些激酶和磷酸酶調(diào)節(jié)其下游的信號(hào)分子提供微環(huán)境。Caveolae 失去功能會(huì)導(dǎo)致血脂異常、肌肉萎縮、癌癥、糖尿病以及心血管疾病等[1]。1992年，Glenney 等首次發(fā)現(xiàn)并克隆出caveolae 的第一個(gè)標(biāo)志性蛋白Caveolin/VIP21(Caveolin-1/Cav-1)。哺乳動(dòng)物Caveolins 蛋白家族 Caveolin-1/(Cav-1)、Caveolin-2/(Cav-2)和 Caveolin-3/(Cav-3)是分子量為18～24 kDa 的膜蛋白，其含有類似的N 末端和 C 末端結(jié)構(gòu)，并通過腳手架(Caveolin scaffolding domain，CSD)結(jié)構(gòu)域?qū)崿F(xiàn)蛋白與蛋白之間的相互作用。在大多數(shù)的細(xì)胞以及心血管系統(tǒng)所有的細(xì)胞中均有Cav-1和Cav-2的表達(dá)，而Cav-3主要存在于心肌和骨骼肌細(xì)胞中[2-4]，并在肌肉特異性激酶信號(hào)通路中發(fā)揮重要作用[5]。

Cavin-1又稱為PTRF (Polymerase transcript release factor,PTRF)，最初被定義為聚合酶Ⅰ轉(zhuǎn)錄釋放因子。RNA 聚合酶Ⅰ終止轉(zhuǎn)錄涉及終止轉(zhuǎn)錄復(fù)合物的延伸及轉(zhuǎn)錄復(fù)合物從模板上釋放下來兩個(gè)過程。而已終止的復(fù)合物的解離需要一種細(xì)胞因子的參與，即PTRF[6-7]。PTRF 作為轉(zhuǎn)錄釋放因子的功能已被大家所熟知。

然而，Hill 等和Liu 等[8-9]在2008年研究發(fā)現(xiàn)，caveolae 的形成同時(shí)需要另一類蛋白Cavins蛋白，特別是之前報(bào)道的PTRF 的參與，其功能主要是作為支架蛋白同時(shí)能夠調(diào)節(jié)caveolae 的結(jié)構(gòu)和功能。隨著Caveolins 和Cavins 研究的逐漸深入，caveolae 的功能及其機(jī)制得到更深入的了解。文中將就近年來國(guó)內(nèi)外caveolae 相關(guān)蛋白Caveolins 和Cavins 的研究進(jìn)展以及兩者之間相互作用關(guān)系進(jìn)行綜述。

1 Cavins 與caveolae

2001年，Vinten 等[10]利用免疫金標(biāo)記技術(shù)發(fā)現(xiàn)，在大鼠脂肪細(xì)胞的caveolae 中存在一種含量豐富的、分子量為60 kDa 的蛋白，這種蛋白并不受胰島素刺激的影響。直至2008年，Hill 等和Liu等[8-9]將其定義為caveolae 相關(guān)蛋白——Cavins 蛋白。Cavins 蛋白家族包括Cavin-1(Polymerase transcript release factor,PTRF)、Cavin-2(Serum deprivation protein response,SDPR)、Cavin-3(Serum deprivation response-related gene product that binds to c-kinase,SRBC)和Cavin-4(Musclerestricted coiled-coil protein,MURC)。所有的Cavins 都能與磷脂酰乙醇胺結(jié)合，并且通過亮氨酸拉鏈狀的結(jié)構(gòu)實(shí)現(xiàn)蛋白與蛋白之間的相互作用[11]。

在哺乳動(dòng)物中，基因敲除cavin-1會(huì)降低caveolae 的密度。cavin-1基因敲除的細(xì)胞中Caveolins 蛋白仍然留在質(zhì)膜上，但是顯示出其側(cè)向移動(dòng)增加并加速溶酶體降解。Caveolae 的形成需要Cavin-1的參與，使移動(dòng)的Caveolins蛋白進(jìn)入固定的caveolae 中?；虺聊琧avin-1會(huì)破壞caveolae 的結(jié)構(gòu)[8-9]。Liu 等[9]利用小RNA干擾的方法研究發(fā)現(xiàn)，在HEK293-Cav-1細(xì)胞中過表達(dá)Cavin-1以及在脂肪細(xì)胞中敲除cavin-1能夠分別提高和降低Cav-1的表達(dá)水平；在體外培養(yǎng)的細(xì)胞中過表達(dá)Cavin-1能引起Cav-1的表達(dá)水平升高；基因敲除cavin-1降低Cav-1的表達(dá)水平[12]。

Cavins 蛋白家族的其他成員在調(diào)節(jié)caveolae 的形成、大小以及動(dòng)力學(xué)特征中同樣發(fā)揮重要作用[13-15]。Cavin-1和Cav-1的穩(wěn)定表達(dá)需要Cavin-2的參與，Cavin-1與Cav-1的相互作用可能是通過Cavin-2實(shí)現(xiàn)的。Hansen 等[13]利用免疫共沉淀的方法發(fā)現(xiàn)，在體內(nèi)Cavin-1直接與Cavin-2相互作用并與Cav-1一起形成復(fù)合物，從而穩(wěn)定caveolae 的結(jié)構(gòu)。過表達(dá)Cavin-2將誘導(dǎo)caveolae 發(fā)生形變，促使細(xì)胞膜卷曲。Cavin-3在心肌細(xì)胞中高表達(dá)，在肝臟及腦等其他caveolae 蛋白表達(dá)水平較低的細(xì)胞中也均有表達(dá)。Cavin-4主要在肌細(xì)胞中表達(dá)較多，在人類肌肉疾病中Cav-3功能紊亂，同時(shí)Cavin-4的分布也受到干擾，使Cavin-4作為caveolae 蛋白成為新的肌肉疾病的指示者[15]。

2 Caveolins 與caveolae

內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮合成酶(eNOS)是存在于質(zhì)膜caveolae 上的一個(gè)非受體蛋白，能夠直接與CSD 相互作用[11]。相關(guān)研究顯示，Cav-1對(duì) eNOS 的活性具有負(fù)調(diào)控作用：Cav-1和caveolae 的缺失會(huì)導(dǎo)致eNOS 的活性增強(qiáng)，NO釋放量增加；Cav-1與eNOS 相互作用抑制eNOS的活性，減少NO 的產(chǎn)生[11,16]。事實(shí)上一些研究報(bào)道用在體Cav-1基因敲除或siRNA 干擾的方法證實(shí)，缺失或減少Cav-1能夠增加白蛋白或其他大分子的運(yùn)輸；而用eNOS 的抑制劑處理Cav-1基因敲除的小鼠能夠降低由于Cav-1缺失對(duì)大分子運(yùn)輸增加的效應(yīng)，說明Cav-1可能是通過調(diào)節(jié)eNOS 的活性來控制大分子的運(yùn)輸[16]。Cav-1的表達(dá)與血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(VEGF)的表達(dá)呈正相關(guān)[17]。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體-2(VEGFR-2)存在于caveolae 中，Cav-1能夠減少VEGF 刺激導(dǎo)致的血管再生，表明Cav-1參與血管再生的調(diào)節(jié)[18]。骨骼肌細(xì)胞中Cav-1的表達(dá)同樣也是肌肉再生的標(biāo)志[19]。

Cav-1參與多種疾病相關(guān)信號(hào)通路的調(diào)節(jié)。環(huán)氧化酶(Cox-2)是炎癥反應(yīng)信號(hào)通路的中間傳遞分子，最近的研究結(jié)果顯示，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的Cav-1與Cox-2結(jié)合并加速其降解[20]；Caveolae通過其介導(dǎo)的水閘蛋白-5和咬合蛋白的內(nèi)化作用參與腦內(nèi)皮細(xì)胞障礙性功能紊亂，導(dǎo)致其通透性增加[21]；Cav-1的缺失通過調(diào)節(jié)血管緊張素TGF-β信號(hào)通路促進(jìn)肺的纖維化[22]；在鼠或人體內(nèi)Cav-1缺失同樣會(huì)導(dǎo)致脂質(zhì)失調(diào)，包括一些脂肪代謝障礙等疾病[23]。

與正常細(xì)胞相比，大多數(shù)癌細(xì)胞中Cav-1表達(dá)下調(diào)或缺失，且與腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移潛能呈負(fù)相關(guān)，這表明 Cav-1可能是腫瘤的抑制因子[24-25]。Cav-1的缺失在正常的成纖維細(xì)胞向與癌癥相關(guān)的成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化的過程中也發(fā)揮重要作用[26]。本實(shí)驗(yàn)室前期研究結(jié)果表明，在人乳腺上皮細(xì)胞MCF10A 中基因沉默Cav-1會(huì)增加細(xì)胞周期相關(guān)蛋白Cyclin D1的表達(dá)，加速細(xì)胞周期從G1期向S 期轉(zhuǎn)化，表明Cav-1表達(dá)下調(diào)可以改變哺乳動(dòng)物的細(xì)胞周期進(jìn)程[27]。Cav-1與乳腺的發(fā)育、乳腺細(xì)胞的轉(zhuǎn)化和乳腺癌的發(fā)生也密切相關(guān)，Cav-1可通過與雌激素受體相互作用抑制與增殖相關(guān)的信號(hào)通路從而控制乳腺細(xì)胞的轉(zhuǎn)化[28-30]。此外，Cav-1也參與腫瘤細(xì)胞自噬的調(diào)節(jié)[31]。需要指出的是Cav-1也可能扮演腫瘤促進(jìn)因子的角色。在膀胱癌[32]以及前列腺癌[33]等癌癥中，Cav-1促進(jìn)細(xì)胞增殖和侵潤(rùn)。

3 Cavins 和Caveolins 的相互作用

3.1 Cavins 和 Caveolins 共同參與維持caveolae 的結(jié)構(gòu)

Cavins 是另外一類含量豐富的caveolae 蛋白家族，協(xié)助Cav-1、Cav-2形成caveolae 并維持其結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性[34]。Cavin-1與Cavin-2同時(shí)參與調(diào)整 caveolae 的形成。Cavin-1會(huì)抑制caveolae 膜管的形成，而 Cavin-2會(huì)擴(kuò)大caveolae，通過促進(jìn)和抑制膜的形變，兩者共同調(diào)整caveolae 的形成[35]。此外，Breen 等[36]研究發(fā)現(xiàn)，在3T3-L1脂肪細(xì)胞中，當(dāng)膽固醇耗盡時(shí)，Cavin-2發(fā)生快速降解，Cavin-1從質(zhì)膜向胞漿移動(dòng)，并導(dǎo)致caveolae 結(jié)構(gòu)的消失?；謴?fù)質(zhì)膜中Cavin-2的表達(dá)同時(shí)需要Cavin-1參與重新形成caveolae 結(jié)構(gòu)，表明Cavin-2與Cavin-1共同參與維持 caveolae 結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性。缺乏Cavin-1并不影響與其相結(jié)合的Cav-1和Cav-3的豐富度，然而在肥厚性幽門狹窄病人的成纖維細(xì)胞中，Cav-1不能定位于細(xì)胞表面，用電子顯微鏡研究發(fā)現(xiàn)caveolae 減少，剩余不到原來的3%；利用原子力顯微鏡結(jié)合熒光顯像技術(shù)證實(shí) caveolae 的確缺失，轉(zhuǎn)染全長(zhǎng) cavin-1后caveolae 得到恢復(fù)[37]。另外，Liu 等[9]研究發(fā)現(xiàn)破壞細(xì)胞骨架會(huì)減少Cavins 的表達(dá)，但并不影響Cav-1的數(shù)量，因此推測(cè)Cavins 可能是通過細(xì)胞骨架來穩(wěn)定caveolae 結(jié)構(gòu)。

3.2 Cavins 與Caveolins 相互作用調(diào)節(jié)細(xì)胞功能

新近研究表明，Cavins 同樣參與細(xì)胞多種功能的調(diào)節(jié)。Cavins 蛋白家族在不同的組織中表達(dá)水平不同，提示不同形式的Cavins 復(fù)合物的存在決定了不同組織和細(xì)胞之間caveolae 功能的差異性[38]。但這一假設(shè)目前仍缺少直接的證據(jù)。

3.2.1 Cavins 與Caveolins 相互作用調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖與衰老

Hill 等[39]在多種細(xì)胞中通過選擇性地操縱Cavin-1和Cav-1的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)其共同參與調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移，且這種調(diào)節(jié)功能依賴于caveolae結(jié)構(gòu)。cavin-1基因沉默將提高內(nèi)皮細(xì)胞中基本NO 的釋放量，阻止體內(nèi)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移以及胚胎細(xì)胞的形態(tài)發(fā)生。其可能的原因是cavin-1基因沉默解除了Cav-1對(duì)eNOS 的抑制作用；同樣，在體外Cavin-1表達(dá)降低導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移、管狀形成等血管生成表型的降低，而Cav-1的缺失同樣能夠刺激或者抑制血管生成[34]。因此，這一發(fā)現(xiàn)可能反映了Cavin-1對(duì)Cav-1的作用。另有研究顯示Cavin-1參與調(diào)節(jié)細(xì)胞衰老。2011年，Bai 等[40]研究發(fā)現(xiàn)在衰老的人成纖維細(xì)胞中Cavin-1表達(dá)增加，過表達(dá)Cavin-1能夠誘導(dǎo)細(xì)胞衰老。幾乎在同時(shí)，Daniela 等[41]研究發(fā)現(xiàn)用shRNA 的方法下調(diào)Cavin-1的表達(dá)能夠抑制氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的早期衰老；另外，在受到氧化應(yīng)激后，Mdm2與P53發(fā)生解離，Mdm2定位到細(xì)胞膜上激活P53/P21信號(hào)通路這一過程中，同樣需要Cavin-1的參與。

3.2.2 Cavins 與Caveolins 相互作用調(diào)節(jié)脂肪代謝

Cav-1基因突變將導(dǎo)致Ⅲ型先天脂肪代謝障礙。Kim 等[42]研究發(fā)現(xiàn)Cav-1缺失的病人顯示出身材矮小、低鈣血癥以及維生素D 抵抗等特征。最近研究發(fā)現(xiàn)存在另外一種Ⅳ型先天脂肪代謝障礙，是由于位于染色體17q21位點(diǎn)的PTRF 的突變導(dǎo)致的[43]。cavin-1基因敲除的小鼠具有存活力和正常的體重，但是甘油三酯的量高于正常水平，脂肪組織塊顯著減少，葡萄糖耐受性不良以及高胰島素血癥，呈現(xiàn)出脂質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良性糖尿病的表型[44]。

3.2.3 Cavins、Caveolins 與癌癥

Cav-1促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞的侵襲作用依賴于Cavin-1，基因沉默cavin-1會(huì)抑制胰腺癌細(xì)胞的侵襲、轉(zhuǎn)移[45]。Yi 等[46]利用脂筏特異性染色等方法研究發(fā)現(xiàn)，敲低cavin-1會(huì)導(dǎo)致多藥耐藥的人乳腺癌MCF7細(xì)胞質(zhì)膜上脂筏結(jié)構(gòu)減少，且耐藥性降低，表明癌細(xì)胞的多藥耐藥性可能是通過脂筏中的Cavin-1實(shí)現(xiàn)的。最近發(fā)現(xiàn)Angelo等[47]研究發(fā)現(xiàn)在正常的肺上皮細(xì)胞和非小細(xì)胞性肺癌細(xì)胞中，Cavin-1的表達(dá)存在很大差異。因此，Cavin-1有可能成為非小細(xì)胞性肺癌細(xì)胞潛在的生物標(biāo)志和治療靶點(diǎn)。在人類多種癌細(xì)胞中Cav-1發(fā)生突變或缺失，最近的研究顯示，部分乳腺癌及其他類型的癌細(xì)胞中同樣存在Cavin-3活性喪失的現(xiàn)象[48]。Bai 等[49]研究發(fā)現(xiàn)在乳腺癌細(xì)胞系以及乳腺腫瘤中Cavins 蛋白家族Cavin-1、Cavin-2、Cavin-3均表達(dá)下調(diào)，因此Cavins 蛋白家族將有可能成為乳腺癌發(fā)展進(jìn)程的指示者。

4 展望

Caveolae 中含有大量的調(diào)節(jié)細(xì)胞的信號(hào)分子，Caveolins 作為其標(biāo)志蛋白，參與細(xì)胞多種生命過程的調(diào)節(jié)。近年來越來越多的研究開始關(guān)注caveolae、Caveolins、Cavins 在生理以及病理狀態(tài)下對(duì)細(xì)胞的調(diào)節(jié)功能，Cavins 的這一發(fā)現(xiàn)使我們對(duì)caveolae 的功能有了進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)。Caveolins 不僅參與調(diào)節(jié)caveolae 的相關(guān)功能，有相關(guān)文獻(xiàn)顯示其在獨(dú)立于caveolae 功能外也發(fā)揮重要作用。同樣的，Cavins 除與Caveolins 相互作用外也有其獨(dú)立的功能[11]。這需要更精細(xì)的方法和更深入的研究來揭示其新功能，從而為某些疾病的研究及其臨床治療提供新策略。

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