王九鳳，齊淑靜，魏 紅，魏東敏，董稚明，郭 煒

細(xì)胞核因子κB 又稱K 基因結(jié)合因子(nuclear faclor gene binding NF－κB)，是由Sen 等［1］在1986 年首次從成熟的B 淋巴細(xì)胞中提取出來，因它能與k 輕鏈基因增強(qiáng)子的序列(5 －GGG ACTC－3)特異性結(jié)合并促進(jìn)k 輕鏈基因蛋白的表達(dá)而得名。它是來源于Re1 家族的轉(zhuǎn)錄因子，廣泛存在于哺乳動物處于靜止期的細(xì)胞中，以非活化形式存在于細(xì)胞質(zhì)中。當(dāng)細(xì)胞受到大量刺激因素如腫瘤壞死因子、病毒感染、紫外線照射、各種集落刺激因子等激活即可發(fā)揮其生理功能。目前NF－κB 已成為腫瘤領(lǐng)域的新熱點(diǎn)，現(xiàn)就近年來有關(guān)NF －κB 與腫瘤的研究綜述如下。

1 生理功能

1.1 調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和凋亡 Li 等［2］研究發(fā)現(xiàn)，生物體缺失NF－κBp65因發(fā)生過度增殖而胚胎死亡。IkKa 缺失則表現(xiàn)胚胎嚴(yán)重畸形。NF－κB 對細(xì)胞凋亡的調(diào)控具有雙向性，它既可以促進(jìn)凋亡的發(fā)生，又可抑制凋亡。對凋亡起決定作用的是NF－κB及亞單位的種類及數(shù)量［3］，當(dāng)P65 過度表達(dá)時(shí)，發(fā)生凋亡抑制;當(dāng)P65 表達(dá)降低時(shí)，則促進(jìn)凋亡發(fā)生。

1.2 調(diào)節(jié)免疫功能 NF －κB 在細(xì)胞和體液免疫中發(fā)揮至關(guān)重要作用，在細(xì)胞免疫中對入侵的病原體巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞起到防御作用，并激活T 細(xì)胞參與細(xì)胞免疫。在體液免疫中促進(jìn)免疫球蛋白的合成和表達(dá)，動物實(shí)驗(yàn)證明，剔除NF －κB依賴基因可使宿主清除細(xì)菌的功能和體液免疫功能下降［4］。如P50 缺乏小鼠易患感染并發(fā)癥。

1.3 調(diào)節(jié)炎性反應(yīng) NF －κB 通過調(diào)控轉(zhuǎn)錄各種重要的細(xì)胞因子如黏附因子、轉(zhuǎn)化因子、生長因子、各種炎性刺激和免疫受體的表達(dá)來增強(qiáng)和抑制一些涉及炎癥自身細(xì)胞生存的基因，所以NF－κB 是炎癥調(diào)控的樞紐和關(guān)鍵，抑制NF － κB 的激活，可抑制病理性炎癥的發(fā)生發(fā)展，對炎癥起到一定緩解作用。

2 NF－κB 在腫瘤中的作用

2.1 NF－κB 與胃癌 許多實(shí)驗(yàn)研究表明，在胃癌的組織中能檢測到NF －κB 的異?；罨?－7］，Yamanaka 等［7］應(yīng)用免疫組化的方法檢測到61%的胃癌患者細(xì)胞核內(nèi)NF －κB 高表達(dá)，而且與胃癌的預(yù)后相關(guān)。近年來研究表明，幽門螺桿菌與宿主相互作用是引起胃炎和胃癌的主要原因。幽門螺桿菌感染組織內(nèi)皮細(xì)胞后能激活多種致癌通路，主要是NF－κB 信號通路的激活。活化的NF－κB 可調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄各種炎癥因子和生長因子、細(xì)胞刺激因子等的表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞生長、抑制凋亡，改變細(xì)胞間的黏附和遷移、誘導(dǎo)基因突變等促進(jìn)胃癌的發(fā)生。此外，幽門螺桿菌可誘導(dǎo)胃黏膜上皮細(xì)胞惡遺傳修飾，如DNA 異常甲基化［8］、組蛋白乙?；?］，這些在胃癌的發(fā)生中也起十分重要的作用。

2.2 NF－κB 與結(jié)腸癌 何曉彬等［10］運(yùn)用免疫組化的方法檢測NF－κB 在結(jié)腸黏膜炎、腺瘤、癌組織中表達(dá)，NF －κB 的陽性率呈遞增趨勢，其在結(jié)腸癌組織中的表達(dá)率高于正常黏膜組織，并且NF－κB 在結(jié)腸癌組織中表達(dá)與腫瘤大小，侵襲深度，有無淋巴轉(zhuǎn)移及分化程度有關(guān)。

2.3 NF－κB 與乳腺癌 已有實(shí)驗(yàn)證明，NF－κB 的活化在乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展、侵襲深度中有主要作用［11］。姚志強(qiáng)等［12］用免疫組織化學(xué)染色法(S－P 法)，測得乳腺癌NF－κB 蛋白表達(dá)率明顯高于癌旁組織，其表達(dá)與乳腺癌的組織學(xué)分級、TNM 分期、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均明顯相關(guān)，隨著臨床分級的增高，NF－κB 表達(dá)有增高趨勢。蔡春友等［13］報(bào)道，乳腺癌演化過程中有不同程度的NF－κB 活化。

2.4 NF－κBp65 與舌鱗狀細(xì)胞癌 路學(xué)文等［14］利用RT－PcR檢測0、24、48、72h NF －κBp65 的mRNA 表達(dá)，用westernblotting 技術(shù)檢測p65 蛋白表達(dá)，用流式細(xì)胞術(shù)檢測轉(zhuǎn)染前后細(xì)胞凋亡變化，結(jié)果顯示，轉(zhuǎn)染48h 后，p65 蛋白表達(dá)水平明顯下調(diào)，而促凋亡蛋白bax 的表達(dá)顯著上升。說明NF－κB 信號通路中的p65 亞基可能在舌鱗狀細(xì)胞癌凋亡中發(fā)揮作用。武彥昭等［15］研究顯示，在喉鱗狀細(xì)胞癌組織中，NF －κBp65 的表達(dá)顯著增強(qiáng)，明顯高于癌旁和正常喉黏組織。

2.5 NF－κB 與腫瘤 杜寶珍等［16］研究表明NF －κB 在肝癌組織中的表達(dá)75.4%明顯高于癌旁組織，且NF－κB 表達(dá)陽性的患者的1、3 年生存率低于陰性患者，提示NF －κB 與腫瘤的發(fā)生和預(yù)后密切相關(guān)。蘇小琴等［17］也發(fā)現(xiàn)在誘癌過程中，隨肝細(xì)胞癌變的發(fā)生，肝組織中NF－κB 表達(dá)愈來愈高。沈俊俊等［18］在研究中發(fā)現(xiàn)，在肝癌形成過程中，NF－κB mRNA 過度表達(dá)與肝癌的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。因此，抑制NF－κB 在腫瘤的治療中意義重大［19］。

3 展望

NF－κB 信號通路和腫瘤的關(guān)系是目前一個(gè)大有可為的研究領(lǐng)域，尤其是在治療方面可作為一個(gè)新的靶點(diǎn)，通過特異性地阻斷NF－κB 信號通路來抑制癌癥的發(fā)生，改善患者的預(yù)后，提高生存質(zhì)量。

1 Sen R，Baltimore D． Inducibility of kappa immunoglobulin enhancerbinding protein NF － κB by a posttranslational mechanism ［J］． Cell，1986，47 (6):921 －928．

2 Li Q，Verma IM． NF－kappaB regulation in the immune system ［J］．Nat Rev Immunol，2002，2 (10):725 －734．

3 Chen X，Kandasamy K，Srivastava RK． Differential roles of RelA(p65)and c－Rel subunits of nuclear factor kappa B in tumor necrosisfactor － relate apoptosis － inducing ligand signaling ［J］． Cancer Res，2003，63 (8):1059 －1066．

4 Sadikot RT，Zeng H，Joo M，et al． Targeted immunomo dulation of the NF－kappaB pathway epithelium impacts host efense against Pseudomonas aeruginosa［J］． J Immunol，2006，176 (18):4923 －4930．

5 Camp ER，Li J，Minnich DJ，et al． Inducible nuclear factor－kappaB activation contributes to chemotherapy resistance in gastric cancer ［J］．J Am Coll Surg，2004，199:249 －258．

6 Chao X，Zao J，Xiao YG，et al． Blocking of P13K/AKT induces apoptosis by its effect on NF － κB activity in gastric carcinoma cell line SGC7901 ［J］． Biomed Pharmacother，2010，64:600 －604．

7 Yamanaka N，Sasaki N，Tasaki A，et al． Nuclear factor－kappaB p65 is a prognostic indicator in gastric carcinoma ［J］． Anticancer Res，2004，24:1071 －1075．

8 Nardone G，Compare D，De Colibus P，et al． Helicobacter pylori and epigenetic mechanisms underlying gastric caicinogenesis ［J］． Dig Dis，2007，25:225 －229．

9 Ding SZ，F(xiàn)ischer W，Kaparakis－Liaskos M，et al． Helicobacterpyloriinducehistonemodification，associated gene expression in gastric epithelial cells ［J］． PLoS One，2010，5:e9875．

10 何曉彬，賴敏. NF－κB、Notch －1 和Ki －67 在結(jié)腸癌中的表達(dá)及其意義［J］. 重慶醫(yī)學(xué)，2012，41 (3):230 －232．

11 劉永源，張英，趙同作，等. 乳腺癌組織中核轉(zhuǎn)錄因子－κB 的表達(dá)及臨床意義［J］ . 實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2009，25 (16):2692 －2693．

12 姚志強(qiáng)，周鴻飛，崔明. RKIP、NF－κBp65 蛋白在乳腺癌組織中的表達(dá)及其臨床意義［J］. 江西醫(yī)藥，2010，45 (12):1185 －1188．

13 蔡春友，姚智. 乳腺癌組織核因子κB 活化及其在增殖與演化過程中的作用［J］. 中國綜合臨床，2006，22 (5):416 －417．

14 路學(xué)文，李新明，蔡留意，等. 核因子－κB/p65 siRNA 介導(dǎo)的舌鱗狀細(xì)胞癌Tca8113 細(xì)胞凋亡及相關(guān)分子機(jī)制［J］. 口腔醫(yī)學(xué)研究，2011，27 (9):744 －748．

15 武彥召，熊晨. 喉鱗狀細(xì)胞癌中NF－κB p65 和COX－2 的表達(dá)及相關(guān)性分析［J］. 白求恩軍醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2008，6 (1):4．

16 杜寶玲，張征宇，馬寧芳. Bcl－2 和核因子－κB 在肝癌與癌旁組織的表達(dá)及其臨床預(yù)后的相關(guān)性［J］ . 新醫(yī)學(xué)，2009，40(11):737．

17 蘇小琴，姚登福，章建國，等. 肝細(xì)胞癌變過程中NF －κB 及其TNF－α 動態(tài)表達(dá)與改變［J］. 南通大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)，2006，26:163 －166．

18 沈俊俊，姚登福，吳煒，等. 核因子－κB 基因過度表達(dá)與肝細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的關(guān)系［J］. 中華臨床醫(yī)師雜志，2009，3 (2):258－265．

19 Varfolomeev E． Molecular determinants of kinase pathway activation by Apo2 ligand/tumor necrosis factor － related apoptosis － inducingligand［J］． Biol Chem，2005，280:40599 －40608．