宋 英 鄧立東 徐 勤

（桂林醫(yī)學(xué)院 廣西 桂林 541004）

近年來(lái)，糖尿病在全球范圍內(nèi)的發(fā)病率快速增長(zhǎng)，嚴(yán)重危害人類(lèi)健康，是僅次于腫瘤和心腦血管病的常見(jiàn)病和多發(fā)病。因此，如何有效防治糖尿病及其并發(fā)癥和尋找開(kāi)發(fā)治療糖尿病的藥物已成為全球各國(guó)的重點(diǎn)研究課題。隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)糖尿病與機(jī)體內(nèi)自由基的增多以及抗氧化防御體系功能紊亂有關(guān)，糖尿病存在明顯的氧化應(yīng)激現(xiàn)象，氧化應(yīng)激可通過(guò)損傷胰島細(xì)胞和降低外周組織對(duì)胰島素的敏感性導(dǎo)致糖尿病的發(fā)生。

1 氧化應(yīng)激概述

氧化應(yīng)激是指機(jī)體在遭受各種有害刺激時(shí)體內(nèi)高活性分子如自由基和活性氮自由基的產(chǎn)生過(guò)多，氧化程度超出氧化物的清除能力，氧化系統(tǒng)和抗氧化系統(tǒng)失衡，長(zhǎng)期過(guò)多的氧化物質(zhì)給細(xì)胞的生理功能帶來(lái)惡性影響，過(guò)度的氧化從而導(dǎo)致組織損傷，這些組織功能上的缺陷在一定程度上是調(diào)節(jié)相應(yīng)功能的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和基因表達(dá)發(fā)生改變，最終導(dǎo)致糖尿病，炎癥，癌癥等的發(fā)生與發(fā)展。研究證實(shí)，當(dāng)血糖升高時(shí)，三羧酸循環(huán)過(guò)程生成大量還原性電子載體，為活性氧簇（ROS）生成提供電子的中間物質(zhì)存在時(shí)間延長(zhǎng)，使活性氧簇（ROS）生成明顯增加。

2 氧化應(yīng)激與2型糖尿病及其并發(fā)癥的關(guān)系

研究表明，人體在高血糖和高游離脂肪酸（FFA）的刺激下，有大量自由基生成，進(jìn)而啟動(dòng)氧化應(yīng)激。氧化應(yīng)激信號(hào)通路的激活會(huì)導(dǎo)致胰島素抵抗（IR）、胰島素分泌受損和糖尿病血管病變。由此可見(jiàn)，活性氧簇（ROS）在糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生，發(fā)展中起重要作用，氧化應(yīng)激貫穿2型糖尿病的發(fā)生與發(fā)展全過(guò)程，不僅參與了2型糖尿病的發(fā)病過(guò)程，也參與了糖尿病晚期并發(fā)癥的發(fā)病過(guò)程，抗氧化治療可減少活性氧簇，故可能成為防治糖尿病及其并發(fā)癥的有效措施之一。

2.1 氧化應(yīng)激與2型糖尿病發(fā)生發(fā)展中的關(guān)系：2型糖尿病的形成與氧化應(yīng)激有密切關(guān)系，文獻(xiàn)報(bào)道，2型糖尿病患者體內(nèi)氧化應(yīng)激水平明顯增高。在2型糖尿病的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中，氧化應(yīng)激產(chǎn)生的主要機(jī)制有以下幾個(gè)方面：（1）葡萄糖自身氧化（2）蛋白質(zhì)的非酶糖化（3）多元醇途徑的激活（4）蛋白激酶C（PKC）的激活（5）線粒體氧化磷酸化 （6）減弱機(jī)體的抗氧化系統(tǒng)能力。楊升華等提出氧化應(yīng)激主要通過(guò)誘導(dǎo)β細(xì)胞功能受損和誘發(fā)外周組織胰島素抵抗兩個(gè)方面促進(jìn)糖尿病的發(fā)生與發(fā)展。

有關(guān)2型糖尿病發(fā)病機(jī)制研究顯示，高血糖和高游離脂肪酸（FFA）共同導(dǎo)致活性氧簇（ROS）生成和氧化應(yīng)激，同時(shí)也激活應(yīng)激敏感信號(hào)途徑，因而又可加重胰島素抵抗，臨床上表現(xiàn)為糖尿病持續(xù)進(jìn)展與惡化?；钚匝醮兀≧OS）和氧化應(yīng)激會(huì)引起胰島素抵抗。并且，氧化應(yīng)激是糖尿病發(fā)病的核心。本課題組曾探討羅漢果甜苷V干預(yù)棕櫚酸致胰島β細(xì)胞氧化應(yīng)激相關(guān)損傷的機(jī)制。以小鼠胰島瘤傳代細(xì)胞系NIT-1作為研究胰島β細(xì)胞氧化應(yīng)激相關(guān)損傷的細(xì)胞模型，結(jié)果表明，羅漢果甜苷V可顯著降低NIT-1細(xì)胞內(nèi)ROS水平，顯著上調(diào)受抑制的GLUT2和丙酮酸激酶編碼基因表達(dá)，提示羅漢果甜苷V可能通過(guò)降低細(xì)胞內(nèi)ROS含量，逆轉(zhuǎn)由氧化應(yīng)激激活的轉(zhuǎn)錄因子叉頭框蛋白-1（FOXO1）導(dǎo)致的葡萄糖代謝障礙和其他效應(yīng)，產(chǎn)生對(duì)胰島β細(xì)胞的保護(hù)作用。

2.2 氧化應(yīng)激與2型糖尿病并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展的關(guān)系：糖尿病并發(fā)癥的主要病變部位是以視網(wǎng)膜、腎臟和末梢神經(jīng)為代表的一些組織的細(xì)小血管及以心臟、大腦和下肢為代表的動(dòng)脈。研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病高血糖狀態(tài)下，慢性、過(guò)度的氧化應(yīng)激擾亂了組織的正常功能，是相應(yīng)功能的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路發(fā)生改變，誘導(dǎo)細(xì)胞死亡；此外，高糖誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激還能影響基因表達(dá)，改變有關(guān)細(xì)胞生死的基因和干擾細(xì)胞功能分化有關(guān)的基因表達(dá)。因此，探討氧化應(yīng)激如何干擾那些組織分化調(diào)控基因、功能分化調(diào)控基因的表達(dá)是揭開(kāi)糖尿病并發(fā)癥發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵所在。Brownlee認(rèn)為經(jīng)典的糖尿病并發(fā)癥的多元醇途徑糖基化終末產(chǎn)物（AGES）途徑，蛋白激酶C（PKC）途徑和氨基己糖途徑均是高糖環(huán)境下線粒體呼吸鏈中氧自由基生成過(guò)多的結(jié)果，高糖損傷的共同基礎(chǔ)是氧化應(yīng)激。殷松樓等通過(guò)臨床試驗(yàn)研究表明，糖尿病患者體內(nèi)氧化和抗氧化系統(tǒng)失衡，此現(xiàn)象在糖尿病腎病患者中更明顯，揭示氧化和抗氧化系統(tǒng)失衡可能參與了糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生與發(fā)展。金南惠等研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病腎病患者體內(nèi)存在氧化應(yīng)激，高血糖導(dǎo)致體內(nèi)氧自由基（ROS）增多，繼而引起胰島素信號(hào)傳導(dǎo)通路中的一系列變化，導(dǎo)致胰島素抵抗。

3 黃酮類(lèi)化合物對(duì)2型糖尿病及其并發(fā)癥的降血糖作用及其機(jī)制研究

中藥來(lái)源于天然植物的提取物，治療糖尿病歷史悠久，療效穩(wěn)定，毒副性小，可長(zhǎng)期使用，特別適用于心腦血管、腎、視網(wǎng)膜和微血管等糖尿病并發(fā)癥的防治。由于氧化應(yīng)激是2型糖尿病發(fā)生及發(fā)展的重要機(jī)制之一，而許多中藥有很強(qiáng)的抗氧化活性，如黃酮類(lèi)，生物堿類(lèi)，皂苷類(lèi)，多糖類(lèi)等，利用中藥的抗氧化活性治療糖尿病逐步引起關(guān)注。文獻(xiàn)報(bào)道，中藥治療糖尿病的抗氧化作用機(jī)制如下：（1）增強(qiáng)抗氧化酶活性、減少脂質(zhì)過(guò)氧化物；（2）修復(fù)氧化應(yīng)激后損傷的DNA；（3）阻斷蛋白激酶C通路；（4）降低細(xì)胞因子的活性；（5）抑制p53絲裂素活化蛋白激酶途徑。

黃酮類(lèi)化合物是植物中最普遍的抗氧化成分之一，它們通過(guò)抗氧化抑制α-葡萄糖苷酶，類(lèi)胰島素作用等途徑起到降血糖的作用。因此，應(yīng)用此類(lèi)化合物治療糖尿病及其并發(fā)癥逐漸引起醫(yī)藥界的重視。

葉蕻芝等研究應(yīng)用三白草黃酮類(lèi)化合物對(duì)四氧嘧啶型糖尿病兔連續(xù)多次給藥后，測(cè)定三白草黃酮類(lèi)化合物對(duì)兔體內(nèi)超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醇（MDA）、血糖（GLU）的影響，研究三白草黃酮類(lèi)化合物對(duì)糖尿病兔的治療作用。結(jié)果表明三白草中的黃酮類(lèi)化合物可使四氧嘧啶型糖尿病兔體內(nèi)血糖值降低，超氧化物歧化酶的活力增強(qiáng)，丙二醇下降，說(shuō)明三白草對(duì)四氧嘧啶型糖尿病具有治療作用。

曹群華等研究發(fā)現(xiàn)沙棘黃酮可提高STZ糖尿病大鼠谷胱甘肽的水平，并可降低丙二醛水平，增強(qiáng)機(jī)體抗氧化能力，保護(hù)糖尿病機(jī)體免受自由基進(jìn)一步氧化損傷，能有效控制糖尿病大鼠血糖水平，糾正其物質(zhì)代謝紊亂。

郭雪微等報(bào)道油菜峰花粉黃酮類(lèi)化合物對(duì)血脂紊亂、糖尿病、腦梗塞患者血脂、血糖、炎性因子具有一定程度的改善和具有抗氧化作用等，但作用機(jī)制有待深入研究。

4 龍血竭對(duì)2型糖尿病及其并發(fā)癥的降血糖作用及其機(jī)制研究

龍血竭是百合科龍血樹(shù)屬植物劍葉龍血樹(shù)Dracaena cochinchinensis（Lour.）S.C.Chen的含脂木材經(jīng)提取得到的樹(shù)脂，具有活血散瘀、定痛止血、斂瘡生肌等功效。龍血竭主要含有黃酮類(lèi)、皂昔類(lèi)、酚類(lèi)、有機(jī)酸、酯類(lèi)和揮發(fā)油等成分，其中黃酮類(lèi)成分是主要有效成分，龍血素A、龍血素B、龍血素C是主要的黃酮類(lèi)化合物。近年來(lái)有研究表明龍血竭具有降血糖作用，可治療糖尿病。

師梅梅等研究發(fā)現(xiàn)，龍血竭膠囊能夠清除DPPH·、O2-·和·OH自由基，具有一定的還原能力，并且可以有效抑制Fe2+誘導(dǎo)的脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)和β-胡蘿卜素／亞油酸的自氧化，具有明顯的體外抗氧化活性。

周曉惠等，研究廣西龍血竭游離黃酮類(lèi)化合物對(duì)α-D-葡萄糖苷酶具有抑制作用，弱酸性成分的活性較強(qiáng)，是一種極具開(kāi)發(fā)價(jià)值的潛在的降糖新藥。

劉培培等研究了龍血竭提取物對(duì)正常及四氧嘧啶糖尿病模型小鼠的影響，結(jié)果表明，龍血竭提取物能降低四氧嘧啶糖尿病模型小鼠的空腹血糖水平，能改善小鼠對(duì)蔗糖的耐受力，增加正常小鼠的胰島素分泌，而對(duì)正常動(dòng)物血糖影響較小，有利于今后開(kāi)發(fā)成為低毒的降糖中藥制劑。

龍血竭不僅可以治療糖尿病，而且對(duì)糖尿病并發(fā)癥亦有療效。賀選玲等建立糖尿病SD大鼠潰瘍創(chuàng)面模型，觀察龍血竭促進(jìn)糖尿病皮膚潰瘍創(chuàng)面愈合的作用及初步探討其作用機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)龍血竭能促進(jìn)糖尿病皮膚潰瘍創(chuàng)面愈合，而下調(diào)Smad3 Smad4表達(dá)水平是龍血竭治療糖尿病皮膚潰瘍的重要作用機(jī)制，因?yàn)镾mads蛋白與TGF-β1在組織修復(fù)中的作用密切相關(guān)，其中Smad3、Smad4與TGF-β的信號(hào)調(diào)控最為密切。

5 結(jié)語(yǔ)

本課題組擬在文獻(xiàn)及課題組前期工作基礎(chǔ)上初步探討龍血竭提取物通過(guò)抗氧化作用保護(hù)胰島β細(xì)胞的機(jī)理，為今后進(jìn)一步闡明龍血竭提取物的降血糖機(jī)制及其藥效物質(zhì)基礎(chǔ)奠定堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)，為尋找龍血竭提取物治療糖尿病的作用靶點(diǎn)提供科學(xué)依據(jù)。

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