脫梅娟

（寶雞職業(yè)技術(shù)學(xué)院 陜西 寶雞 721013）

引言

老年癡呆是指認(rèn)知功能（思考、記憶和推理能力）的喪失。在老年人中主要有兩大原因：阿爾茲海默氏病和血管性癡呆，血管性癡呆是由于中風(fēng)或腦內(nèi)血液供應(yīng)變化造成的。另外一些原因也會(huì)引起癡呆，像藥物的副作用，腦部的腫瘤和感染，腦血栓，甚至甲狀腺、腎、肝等失調(diào)。

阿爾茲海默氏病（Alzheimer’s disease，AD）主要有早發(fā)型家族性AD（Familial AD，F(xiàn)AD）和晚發(fā)型AD，早發(fā)型AD一般在30至60歲發(fā)病，晚發(fā)型在60歲以后。AD是一種多因素引發(fā)的疾病，在基因、生活習(xí)慣和環(huán)境因素等多重影響之下病情會(huì)加劇，目前對(duì)其成因的假說主要有乙酰膽堿假說、β－淀粉樣沉淀假說、tau蛋白磷酸化假說等［1］。治療AD的藥物也主要是從膽堿酯酶抑制劑、膽堿能受體激動(dòng)劑、γ－分泌酶抑制劑和腦循環(huán)改善、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)等方面來進(jìn)行研究的［2］。

1 阿爾茲海默氏病的發(fā)病機(jī)理

1906年Alois Alzheimer在他的病人腦中發(fā)現(xiàn)，老年斑和神經(jīng)纖維纏結(jié)，是阿爾茲海默氏病的2大主要標(biāo)志。隨后的研究又發(fā)現(xiàn)了臨床上病理性特征：腦室擴(kuò)大和腦萎縮以及認(rèn)知退行性變化。老年斑主要是由β－淀粉樣蛋白沉淀形成的，神經(jīng)纖維纏結(jié)是由于微管相關(guān)蛋白Tau的高度磷酸化導(dǎo)致微管解聚造成的。

目前與AD相關(guān)的蛋白有：淀粉樣前體蛋白、早老素蛋白、載脂蛋白E和tau蛋白。

1.1 淀粉樣前體蛋白（APP）：淀粉樣前體蛋白是一種跨膜蛋白，表達(dá)于多種組織中，并在神經(jīng)元的突觸中聚集，其功能與突觸形成、神經(jīng)可塑性和離子輸出有關(guān)。正常的生理過程中，APP先經(jīng)過α分泌酶切割產(chǎn)生sAPPα，再經(jīng)過γ分泌酶切割產(chǎn)生β－淀粉樣蛋白，一般是Aβ40，不會(huì)形成老年斑。但如果是APP先經(jīng)過β分泌酶切割產(chǎn)生sAPPβ，再經(jīng)過γ分泌酶切割，就會(huì)產(chǎn)生粘性的Aβ42，將形成淀粉樣沉淀，損害神經(jīng)系統(tǒng)。

APP基因存在于人的第21號(hào)染色體上，其在Aβ區(qū)域的突變也會(huì)造成APP在轉(zhuǎn)錄后加工過程中更多的產(chǎn)生粘性的Aβ42，帶來神經(jīng)毒性，這更多是與家族性AD有關(guān)。

1.2 早老素蛋白：γ分泌酶是一種跨膜蛋白酶，是至少由4種蛋白組成的復(fù)合體，分別是presenilin，nicastrin，APH－1，and PEN－2.其中presenilin起切割作用，presenilin1基因存在于第14號(hào)染色體上，而presenilin2基因存在于1號(hào)染色體上，早老素基因上的突變是患有AD的高風(fēng)險(xiǎn)影響因子。已經(jīng)有大量的動(dòng)物研究關(guān)注于早老素基因了，關(guān)于γ分泌酶的其他3個(gè)組成蛋白及其基因的研究也在進(jìn)行中，人們?cè)噲D發(fā)現(xiàn)它們與AD的關(guān)系。

1.3 載脂蛋白E：載脂蛋白E（APOE）對(duì)于富含甘油三脂的脂蛋白代謝有重要作用，有很多研究發(fā)現(xiàn)其與AD、免疫調(diào)節(jié)和認(rèn)知有關(guān)。APOE基因位于19號(hào)染色體上，APOE有3種亞型：ε2、ε3、ε4。其中ε2較罕見并被認(rèn)為有防衛(wèi)患上AD的作用；ε3對(duì)AD沒有作用；ε4存在于40%的晚發(fā)型AD病人中，可能參與動(dòng)脈粥樣硬化和AD，減少樹突和軸突生長(zhǎng)。APOE參與AD的可能機(jī)制是：一般的APOE能夠提高蛋白水解酶降解Aβ肽段，而APOE－ε4的作用并不有效。然而，至少三分之一的AD病人并不攜帶APOE－ε4，也有APOE－ε4純合子的人并不出現(xiàn)AD癥狀，因此APOE－ε4只是患AD的高風(fēng)險(xiǎn)因素并非其決定因素。

1.4 Tau蛋白：Tau蛋白的作用是穩(wěn)定微管，主要表達(dá)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元，高度磷酸化的tau蛋白會(huì)導(dǎo)致雙螺旋絲纏結(jié)的自組裝，參與AD的病理過程，同時(shí)，其它一些神經(jīng)退行性疾病中也有tau蛋白磷酸化形成雙螺旋絲纏結(jié)過程。

2 治療AD的藥物研究進(jìn)展

目前用于AD臨床治療的藥物主要有：膽堿酯酶抑制劑、腦循環(huán)改善劑、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)性因子等。

2.1 神經(jīng)遞質(zhì)相關(guān)類藥物：乙酰膽堿在AD病人腦中急劇下降，顯示其在記憶的形成中起重要作用。膽堿酯酶抑制劑可延遲乙酰膽堿的代謝分解，使得乙酰膽堿水平維持較高，從而延長(zhǎng)突觸后受體的興奮，使得人的思考、記憶和行為等保留。經(jīng)FDA批準(zhǔn)的膽堿酶抑制劑藥物有他克林、鹽酸多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏、石杉?jí)A甲主要用于輕、中度AD。

2.2 腦內(nèi)循環(huán)相關(guān)藥物：此類藥物主要是針對(duì)血管性癡呆，但由于AD病人腦內(nèi)的老年斑和神經(jīng)纖維纏結(jié)等會(huì)導(dǎo)致腦內(nèi)供血供氧等狀況的改變，產(chǎn)生更多的神經(jīng)毒性，因此，這類藥物也可以改善和緩解AD的癥狀。臨床用藥主要有阿米三嗪、尼麥角林和銀杏葉制劑等。

2.3 神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)性因子：腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，有助于支持已有神經(jīng)元的生存，促進(jìn)新生神經(jīng)元軸突和樹突的增長(zhǎng)與分化并形成突觸，對(duì)學(xué)習(xí)和記憶有重要作用。關(guān)于這些神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子對(duì)記憶障礙的緩解和治療的研究仍在進(jìn)行中。

另外，一些中醫(yī)藥治療AD的研究也在進(jìn)行中，其中有丹參、黃芪、石菖蒲、鹿茸、西洋參等的中藥湯劑也對(duì)老年癡呆有一定作用［3］。

總之，AD是一種漸進(jìn)的神經(jīng)退行性疾病，目前的藥物治療都只是延緩和減輕病人癥狀，對(duì)于認(rèn)知障礙及缺失的停止和逆轉(zhuǎn)還沒有良好的藥物。Aβ、Tau蛋白及ApoE4都只是作為一個(gè)生物標(biāo)記，如果能夠利用好這些標(biāo)記，使其在早期診斷、中期治療和晚期拯救方面發(fā)揮作用，將會(huì)顯著減輕患者及其家人的痛苦和經(jīng)濟(jì)壓力，對(duì)于提高全人類的生命健康質(zhì)量也有一定意義。

［1］ O＇Brien，R.J.and P.C.Wong，Amyloid precursor protein processing and Alzheimer＇s disease.Annu Rev Neurosci，2011.34：p.185－204

［2］ 唐寒芬，何明大，老年性癡呆的中西醫(yī)研究進(jìn)展.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2011.9（3）：p.362－364

［3］ 王廷玉，潘朝霞，何秀貞，葉秀兒，中西醫(yī)結(jié)合治療老年癡呆的臨床觀察.中外醫(yī)療，2012.24：p.15－16