王必安

湖南大學(xué) 410082

現(xiàn)代科學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤的發(fā)生與癌基因和抑癌基因的突變或缺失有著非常密切的聯(lián)系。PTEN基因是在1997年，以哥倫比亞大學(xué)的Ramon Parsons以及他的助手Li為首的幾位科學(xué)家發(fā)現(xiàn)的一種位于10q23染色體上的腫瘤抑制基因［1］。隨著癌癥發(fā)病率的逐漸升高，人們對(duì)PTEN基因的研究和應(yīng)用也越來(lái)越多。

PTEN的結(jié)構(gòu)

PTEN基因具有9個(gè)外顯子，編碼出的PTEN蛋白的相對(duì)分子量為56000，含有403個(gè)氨基酸。PTEN蛋白是迄今為止，醫(yī)學(xué)界發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)具有磷酸酶活性的抑制癌癥的蛋白，包括發(fā)病率和死亡率都很高的肝癌。PTEN蛋白主要的結(jié)構(gòu)功能區(qū)位于多肽鏈的N端，PTEN的磷酸酶活性區(qū)與某些具有雙重特異性磷酸酶如CDC14、PRL-1、BVP等序列有著非常高的相似性。在這些雙重特異性磷酸酶當(dāng)中，PRL-1和CDC14均與細(xì)胞的生長(zhǎng)過(guò)程有著密切的關(guān)系，并且CDC14還能夠控制DNA復(fù)制編碼的起始位置。此外，在PTEN的N端，還有約175個(gè)非常重要的氨基酸，這些氨基酸也是組成細(xì)胞張力蛋白(tensin)和輔助蛋白(auxilin)的序列，這個(gè)序列的氨基酸能夠與肌力蛋白結(jié)合，并與該位點(diǎn)的復(fù)合物共同調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)，能夠防止腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)、抑制腫瘤血管的生產(chǎn)，并且阻止腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移［2］。

PTEN在肝癌細(xì)胞中的作用機(jī)制

由于PTEN具有磷酸酶的活性，其中蛋白磷酸酶活性作用的底物是多聚體Glu4Tyrl。PTEN能將肝癌細(xì)胞中多聚體Glu4Tyrl上酪氨酸的磷酸根去掉，阻止酪氨酸的磷酸化，從而限制了肝癌細(xì)胞的增殖。

此外，PTEN的另一個(gè)磷酸酶活性是脂質(zhì)磷酸酶活性，其作用底物是三磷酸磷脂酞肌醇酯(phosphatidylinositol3，4，5trisphosphate，PIP3)，據(jù)報(bào)道［3］，PIP3是多種細(xì)胞生長(zhǎng)因子的信號(hào)傳遞分子，能抑制腫瘤細(xì)胞凋亡。PTEN能將底物PIP33位上的磷酸基團(tuán)去除，變成另外一種物質(zhì)-PIP2，從而抑制細(xì)胞增殖，并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

其中蛋白磷酸酶活性可以對(duì)細(xì)胞核有影響，而脂質(zhì)磷酸酶活性又可以對(duì)細(xì)胞表面產(chǎn)生影響，對(duì)腫瘤細(xì)胞間黏附作用起到多方面的穩(wěn)定和增強(qiáng)作用，這就能從一定程度上抑制腫瘤細(xì)胞的遷移和擴(kuò)散，甚至誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡。此外，PTEN還可以抑制腫瘤血管生成，從而阻斷對(duì)腫瘤營(yíng)養(yǎng)供給，進(jìn)一步抑制腫瘤轉(zhuǎn)移和誘導(dǎo)其凋亡，發(fā)揮抑制腫瘤的作用。

PTEN基因在肝癌中的突變或丟失

日本科研人員收集了96例肝癌患者基因檢測(cè)結(jié)果資料［4］，經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析后發(fā)現(xiàn)，其中有25例患者(占基因檢測(cè)患者的27%)均有不同程度的等位基因丟失的現(xiàn)象發(fā)生。此外發(fā)生基因突變的患者有5例，其中，有2例患者的第8外顯子的C-G基團(tuán)發(fā)生突變，另有2例患者的第4外顯子的缺失了4個(gè)堿基。

PTEN基因在肝癌中有著非常重要的作用。在對(duì)人類肝癌細(xì)胞的觀察中［5］，常有PTEN表達(dá)太弱，或者PTEN表達(dá)缺失，以及降解PTEN的miRNA的表達(dá)上調(diào)等報(bào)道。李建坤等人的將小白鼠進(jìn)行雜交培育［6］，選擇性缺失PTEN基因，結(jié)果顯示，PTEN缺失的小鼠有肝臟不典型腺瘤樣增生的現(xiàn)象出現(xiàn)。在后期對(duì)PTEN作用的深入研究結(jié)果表明，肝臟缺失了PTEN基因，就會(huì)出現(xiàn)腫大，HCA，HCC以及肝臟細(xì)胞衰老等疾病。

PTEN與肝癌前期某些病理的關(guān)系

脂肪性肝炎以及肝臟細(xì)胞纖維化的進(jìn)一步發(fā)展就會(huì)引起肝癌發(fā)生，脂肪性肝炎以及肝臟細(xì)胞纖維化被認(rèn)為是肝癌前的病理狀態(tài)。有研究報(bào)道［7］，肝臟中PTEN的缺乏會(huì)誘導(dǎo)小鼠肝臟纖維化，還能觸發(fā)肝臟細(xì)胞的發(fā)生脂肪變性，并且發(fā)生炎癥。另外有研究表明［8］，在肝炎病人中有大量的HBV-X蛋白(HBx)存在，它能通過(guò)某些不確定的方式下調(diào)PTEN表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)了肝臟細(xì)胞的進(jìn)一步病變，最終形成肝癌。因此，我們可以設(shè)想，是不是能夠通過(guò)抑制HBV-X蛋白的表達(dá)來(lái)促進(jìn)PTEN基因的表達(dá)，從而預(yù)防肝炎或肝細(xì)胞纖維化進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為肝癌呢，這就有待研究學(xué)者們進(jìn)一步研究和發(fā)現(xiàn)。

綜上所述，今年來(lái)國(guó)內(nèi)外醫(yī)學(xué)界關(guān)于PTEN基因各方面都研究得很多，尤其是PTEN基因在與和肝癌的發(fā)生發(fā)展之間的關(guān)系研究。防止和改變PTEN的突變或缺失是保證肝癌的發(fā)生幾率降低的良好手段，為我們預(yù)防和治療肝癌以及開發(fā)新的抗腫瘤藥物、指導(dǎo)臨床治療提供了一個(gè)新的方向和思路。

1 Steck PA，Pershouse MA，Jasser SA，et al.Identification of a candidate tumour suppressor gene，MMACI，at chromosome 10q23.3 that is mutated in multiple advanced cancers.Nat Genet，1997(15):356-362.

2 段小嫻，陳立霞，曹驥，等.肝細(xì)胞癌組織中PTEN蛋白的表達(dá)以及與肝癌侵襲轉(zhuǎn)移的關(guān)系［J］.實(shí)用癌癥雜志，2007，22(3):263-265.

3 HoPkin-K． Asur Prising function for the PTEN tumorsuPPressornewsl． Seienee．1998，282( 5391) : 1027，1029-1030．

4 KawamuraN，Nagai H，Bando K，et al.PTEN/MMAC1 mutations in hepatoeellular earcinomas:somatic inactivation of both alleles intumors.Jp-JCaneer-Res，1999，90(4):413-418.

5 郭雙平，王麗，王文亮，等.抑癌基因PTEN在肝癌組織中的突變及其對(duì)肝癌細(xì)胞增殖和凋亡的調(diào)控作用［J］.中華病理學(xué)雜志，2006，35(8):467-472.

6 李建坤，王順祥，吳曉慧.HIF-1α與PTEN肝細(xì)胞肝癌中的表達(dá)及其臨床意義.第五屆中國(guó)腫瘤學(xué)術(shù)大會(huì)暨第七屆海峽兩岸腫瘤學(xué)術(shù)會(huì)議［C］.國(guó)際腫瘤細(xì)胞與基因治療學(xué)會(huì)會(huì)議，第二屆中日腫瘤介入治療學(xué)術(shù)會(huì)議論文集，2008.

7 謝毅，陳昕，錢海鑫，等.腫瘤基因AKT2在肝癌中的表達(dá)及其臨床意義［J］.中華肝膽外科雜志，2012，18(1):34-36.

8 張鳴杰，張國(guó)雷，魏云海，等.FHIT，F(xiàn)N和PTEN在肝癌組織中的表達(dá)及臨床意義［J］.中華普通外科雜志，2012，27(6):487-490.