鄧 云，丁 惠綜述，居頌光審校

復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)(recurrent spontaneous abortion，RSA)，是指與同一性伴侶連續(xù)發(fā)生3次或3次以上的自然流產(chǎn)，發(fā)生率約占育齡婦女的2% ～4%［1］。已知引起RSA的病因有解剖因素、感染因素、免疫學(xué)因素、染色體異常、內(nèi)分泌異常和血液供應(yīng)異常等，但仍有約50%RSA病因不明。隨著生殖免疫學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)等學(xué)科的發(fā)展，對(duì)RSA發(fā)病機(jī)理的研究逐步深入，出現(xiàn)了新的治療展望?，F(xiàn)將其病因研究及治療現(xiàn)狀作一綜述。

1 病因

1.1 生殖道畸形 約占病因的10% ～15%，常見的有先天子宮畸形、宮腔粘連、子宮息肉、子宮肌瘤與宮頸機(jī)能不全等。這些因素均影響胎盤形成，阻礙胎兒生長(zhǎng)發(fā)育，從而導(dǎo)致早期流產(chǎn)。

1.2 感染因素 約占病因的1% ～2%，如細(xì)菌、病毒感染可以導(dǎo)致流產(chǎn)。有研究［2］提示解脲支原體和沙眼衣原體感染與RSA關(guān)系非常密切。黃秋玲等［3］統(tǒng)計(jì)分析圍生期婦女中細(xì)菌性陰道病的檢出率為10%，這些微生物可以直接感染子宮、胎兒和胎盤，導(dǎo)致慢性宮頸炎、子宮內(nèi)膜炎、絨毛膜羊膜炎從而引發(fā)流產(chǎn)。

1.3 遺傳因素 約占病因的2% ～5%，染色體異常是早期流產(chǎn)的常見原因，多因父系染色體結(jié)構(gòu)異常。單個(gè)基因缺失、囊性纖維病、鐮狀細(xì)胞貧血等亦可造成RSA。

1.4 免疫學(xué)因素 約占病因的20%，是近年來研究的熱點(diǎn)和重點(diǎn)。正常妊娠母嬰之間不產(chǎn)生排斥反應(yīng)，當(dāng)母嬰之間的免疫狀態(tài)失衡時(shí)發(fā)生免疫排斥而導(dǎo)致流產(chǎn)。免疫因素引起的RSA可分為自身免疫型和同種免疫型兩類。目前原因不明的RSA亦被認(rèn)為是同種免疫引起。

1.4.1 自身免疫疾病 約占病因的3% ～5%?？沽字贵w(antiphospholipid antibody，APA)是常見的自身抗體，主要包括狼瘡抗凝因子和抗心磷脂抗體，二者都具有促凝和造成血管內(nèi)血栓形成的病理作用，總稱為 APA。在 RSA患者中 APA檢出率為10% ～16%［4］。APA陽性的患者可在任何時(shí)期使胚胎停止發(fā)育，致妊娠失敗。其發(fā)生機(jī)制可能是誘使磷脂成分與β2-糖蛋白Ⅰ(β2-GPI)結(jié)合，暴露抗原位點(diǎn)［5］?？贵w與β2-GPI結(jié)合后損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，使前列環(huán)素(PGI2)合成減少，并且因血管內(nèi)皮損傷激活血小板，使血小板黏附、聚集，釋放血栓素A2(TXA2)，PGI2/TXA2失衡，使凝血活性升高，導(dǎo)致血管內(nèi)血栓形成，影響子宮胎盤血流導(dǎo)致妊娠失敗。

1.4.2 同種免疫疾病 由于胚胎及滋養(yǎng)細(xì)胞有來自父系的遺傳物質(zhì)，妊娠類似同種異體移植。流產(chǎn)是妊娠婦女對(duì)胚胎免疫排斥的結(jié)果，進(jìn)而導(dǎo)致同種異體移植失敗［6］。①人類白細(xì)胞抗原(HLA)主要功能是參與免疫應(yīng)答調(diào)控。因患者夫妻雙方HLA相容性較強(qiáng)，影響婦女妊娠階段對(duì)胚胎父系同種抗原的識(shí)別和反應(yīng)，無法產(chǎn)生足夠的保護(hù)性和封閉抗體，從而導(dǎo)致胎兒遭受免疫打擊而流產(chǎn)［7］。王小紅等［8］研究發(fā)現(xiàn)子癇前期患者的HLA-G在胎盤組織中表達(dá)水平降低，提示低HLA-G水平可致使母體子宮對(duì)胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞產(chǎn)生免疫攻擊，使胎盤產(chǎn)生淺著床，導(dǎo)致胎盤供血不足，影響胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育。②RSA與免疫效應(yīng)細(xì)胞亦有一定的相關(guān)性。T細(xì)胞約占子宮蛻膜白細(xì)胞數(shù)的10%，分散于子宮基膜、血管、內(nèi)皮等處。成熟的T細(xì)胞按其CD分子表型分為CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞。初始的CD4+T細(xì)胞分化為輔助性T細(xì)胞1型、2型、3型(Th1、Th2、Th3)這3類效應(yīng) Th細(xì)胞，分別分泌不同的細(xì)胞因子，發(fā)揮不同免疫效應(yīng)。近年，國(guó)內(nèi)外對(duì)Th1、Th2型細(xì)胞的研究證明，Th1、Th2細(xì)胞平衡對(duì)妊娠結(jié)局關(guān)系密切，正常妊娠時(shí)Th1/Th2型細(xì)胞間保持動(dòng)態(tài)的平衡，但以Th2型細(xì)胞占優(yōu)勢(shì)，以維持正常的細(xì)胞和體液免疫功能。Th1/Th2的失衡可引起自身免疫異常，促進(jìn)血液凝固、血管生成、血管緊張度增加和細(xì)胞凋亡。Th1細(xì)胞通過分泌白細(xì)胞介素2(IL-2)、γ干擾素等細(xì)胞因子介導(dǎo)免疫殺傷作用，直接或間接地?fù)p害早期胎盤細(xì)胞分化和生長(zhǎng)，影響著床、胚胎發(fā)育和胎兒生存;Th2細(xì)胞則是通過分泌IL-4，IL-5，IL-6和IL-10這些因子介導(dǎo)B細(xì)胞增殖抗體生成，輔助體液免疫產(chǎn)生和介導(dǎo)同種排斥反應(yīng)的免疫耐受，在妊娠中起免疫營(yíng)養(yǎng)作用［9-10］。另有報(bào)道［11］，Th1可激活血管內(nèi)皮細(xì)胞中促凝血因子從而在子宮、胎盤血管中形成血栓/炎癥過程［11］。Th1細(xì)胞產(chǎn)生的腫瘤壞死因子(TNF)-α是一個(gè)多功能的致炎細(xì)胞因子，可影響脂類代謝、血液凝固、胰島素抵抗、血管內(nèi)皮的功能，被認(rèn)為是引起RSA的因素之一［12］。Liu 等［13］研究發(fā)現(xiàn) TNF-α 的基因-238 位點(diǎn)的多態(tài)性與 RSA 密切相關(guān)［13］。近年發(fā)現(xiàn)［11］，基因Foxp3的表達(dá)調(diào)控著T細(xì)胞向Th2細(xì)胞轉(zhuǎn)換，其表達(dá)水平也可能與RSA的發(fā)生有關(guān)。NK細(xì)胞分兩類，一類為 CD56+CD16－(占 90%)，另一類為CD56+CD16+(占10%)。CD56+CD16－NK細(xì)胞有免疫抑制和免疫營(yíng)養(yǎng)作用，經(jīng)IL-2刺激可轉(zhuǎn)化為CD56+CD16+NK細(xì)胞，有細(xì)胞毒性作用。Wu等［14］研究發(fā)現(xiàn)蛻膜中NK細(xì)胞CD56+CD16－亞群表達(dá)占優(yōu)勢(shì)與滋養(yǎng)細(xì)胞產(chǎn)生的趨化因子12(CXCL12)調(diào)節(jié)有關(guān)，CXCL12調(diào)節(jié)異常導(dǎo)致NK細(xì)胞表型發(fā)生改變，進(jìn)而激活免疫殺傷作用使胚胎流產(chǎn)。有人提出［15］，子宮NK細(xì)胞密度的增加可增加螺旋動(dòng)脈數(shù)，引起胎兒胎盤單位間不適當(dāng)?shù)难髁繉?dǎo)致胎盤過度氧化應(yīng)激反應(yīng)，造成流產(chǎn)。③部分細(xì)胞因子可能與RSA相關(guān)。血漿轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)-β水平在妊娠階段升高，當(dāng)TGF-β水平降低，則不能誘導(dǎo)免疫耐受，同時(shí)影響胚胎著床及胎盤形成，導(dǎo)致胚胎被母體排斥。邱麗華等［16］的研究結(jié)果表明，與正常非孕婦女相比，RSA婦女外周血單個(gè)核細(xì)胞上TGF-β1 mRNA的表達(dá)水平明顯下降，提示TGF-β1的表達(dá)水平與RSA的發(fā)生密切相關(guān)。④李霞等［17］證明如果補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白表達(dá)發(fā)生缺陷，那么補(bǔ)體介導(dǎo)的免疫病理作用可能導(dǎo)致流產(chǎn)。⑤細(xì)胞凋亡增加可能是RSA發(fā)生的一個(gè)重要病理過程。母嬰界面存在凋亡因子受體FasL和Trail-R，二者分別與激活的淋巴細(xì)胞表面存在的凋亡因子(Fas和Trail)結(jié)合，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，使胚胎逃避免疫打擊。⑥具有前胎分娩男孩史的經(jīng)產(chǎn)婦，由于其具免疫抵抗雄性專一的組織相容性抗原(H-Y)，易使H-Y免疫紊亂，產(chǎn)生移植物宿主病，亦會(huì)導(dǎo)致繼發(fā)性RSA［18］。

1.5 血栓因素 近年研究表明，遺傳性或獲得性血栓形成傾向是流產(chǎn)的重要原因。凝血因子V突變和活化蛋白C抵抗是導(dǎo)致流產(chǎn)的最常見原因，可通過使胎盤部位動(dòng)靜脈血栓形成影響母體外周血與胎兒之間的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)運(yùn)輸從而導(dǎo)致晚期流產(chǎn)［19］。

1.6 內(nèi)分泌因素 約占病因的17% ～20%，黃體功能不全、多囊卵巢綜合征、高泌乳素血癥、糖尿病、甲狀腺疾病是影響丘腦-垂體-卵巢軸，從而進(jìn)一步影響孕激素分泌的主要疾病。黃體功能不全導(dǎo)致25% ～ 39% 的 RSA 發(fā)生［20］。Salazar 等［21］研究顯示，在RSA患者絨毛和蛻膜組織的胞質(zhì)和胞核中雌孕激素受體的表達(dá)水平都極低。

1.7 環(huán)境因素 外界因素如有機(jī)溶劑、電離輻射、毒素、藥物等均可誘發(fā)染色體畸變。煙、酒、咖啡均可加強(qiáng)血管收縮，減少子宮、胎盤的血流從而導(dǎo)致流產(chǎn)。

2 治療

2.1 手術(shù) 對(duì)于子宮解剖結(jié)構(gòu)異常者可通過相應(yīng)手術(shù)糾正。

2.2 藥物 ①預(yù)防性抗凝療法:主要是利用葉酸、阿司匹林或低分子量肝素(LMWH)改善母體血液的高凝狀態(tài)，尤其是改善胎盤部位的血供，使胚胎獲得足夠營(yíng)養(yǎng)而正常發(fā)育。Goel等［22］報(bào)道單獨(dú)使用小劑量阿司匹林治療RSA的有效率為40%～60%，小劑量阿司匹林聯(lián)合LMWH的有效率為80%～90%。小劑量阿司匹林口服或肌注肝素可對(duì)抗血栓形成而預(yù)防流產(chǎn)，成功率可達(dá)75%以上［23］。②免疫治療:包括激素補(bǔ)充、溴隱亭、甲狀腺素片、免疫球蛋白等，理論上可以中和自身抗體、抑制補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用、調(diào)節(jié)機(jī)體細(xì)胞因子的釋放，但有實(shí)驗(yàn)報(bào)道［24］效果并不確切。③潑尼松龍治療能減少NK細(xì)胞數(shù)。Tang等［25］對(duì)妊娠早期NK細(xì)胞水平較正常的RSA患者采用潑尼松龍雙盲隨機(jī)治療取得了較好的效果且未見明顯不良反應(yīng)。④中醫(yī)治療:Alfred等［26］報(bào)道運(yùn)用中藥治療RSA取得了一定的療效;Betts等［27］采用傳統(tǒng)中華針灸療法減少30%的流產(chǎn)率。

2.3 封閉抗體治療 即分離丈夫淋巴細(xì)胞進(jìn)行皮下注射，每次注射淋巴細(xì)胞量為100×106，孕前后各4次，每次間隔3周，誘導(dǎo)產(chǎn)生封閉抗體從而抑制母嬰間的免疫排斥，研究［28］證實(shí)該方法對(duì)于同種免疫型RSA患者治療效果明顯。Check［29］報(bào)道使用丈夫淋巴細(xì)胞聯(lián)合孕激素治療較單獨(dú)使用淋巴細(xì)胞效果更好，這可能與孕激素可促進(jìn)子宮內(nèi)膜增生、有利于受精卵的植入和發(fā)育有關(guān)。

2.4 體外受精和試管嬰兒亦可為一些特殊人群所采用

總之，RSA的病因復(fù)雜，確切發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前主要是對(duì)因治療，效果尚無定論。通過調(diào)節(jié)激素受體功效預(yù)防RSA為一項(xiàng)很有潛力的探索，對(duì)免疫學(xué)因素的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行研究及治療嘗試仍是本領(lǐng)域的難點(diǎn)和熱點(diǎn)。

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