賈曉煒，欒 進(jìn)，張南雁，李 嵐，趙 琳，賈賀堂

糖尿病性腎病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病(diabetes mellitus DM)微血管病變最危險(xiǎn)的并發(fā)癥之一，位列慢性腎衰竭疾病的第3 位［1］，病程5年以上患者DN 發(fā)病率10%左右，10 年以上者DN發(fā)病率20% ～30%。近年來，大量研究表明，部分糖尿病患者在腎損傷早期甚至腎損傷之前，腎小管的損傷已經(jīng)發(fā)生［2］，而腎小管間質(zhì)損害是導(dǎo)致慢性腎衰竭的主要原因。腎小管間質(zhì)損害是決定10 年腎臟存活率的最重要影響因素，影響程度遠(yuǎn)較腎小球病變大［3］。β2－MG 主要由免疫細(xì)胞產(chǎn)生，al－MG 由淋巴細(xì)胞和肝細(xì)胞產(chǎn)生，兩者可從腎小球毛細(xì)血管壁自由濾過，且?guī)缀跞勘唤」苤匚张c分解，故血中兩者升高反映腎小球的濾過功能減退，而尿中升高反映近曲小管的重吸收功能下降，是腎小管功能受損較敏感的指標(biāo)之一。本研究以Uβ2－MG 為切入點(diǎn)，分析2 型DN 患者腎小管功能的臨床因素，探討2 型DN 患者U－β2－MG 的相關(guān)因素及臨床意義。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 選擇西京醫(yī)院內(nèi)分泌科診斷的DN 患者，剔除DN 合并其他類型腎臟疾病及診斷不明確者，剔除治療期間使用利尿藥等藥物者。共171 例，其中，男109 例，女62 例。按臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)將患者分為單純糖尿病組，共61 例。糖尿病合并高血壓病組，共61 例。糖尿病合并高血壓、高脂血癥組，共49 例。

1.2 臨床觀察指標(biāo) 糖尿病史、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL－C)、高密度脂蛋白(HDL－C)、血肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)、腎小球?yàn)V過率(GFR)、U－β2－MG、尿白蛋白(U－A1b)、尿IgG(U－IgG)、尿α1微球蛋白(U－α1－MG)、血尿酸(UA)。

1.3 檢測(cè)方法 (1)全部患者均進(jìn)行放射性核素腎動(dòng)態(tài)顯像，腎動(dòng)態(tài)顯像劑使用99mTC－DTPA，以“彈丸”式靜脈注射，靜脈注射顯像劑后，用γ 照相機(jī)以1 min 一幀的速度連續(xù)采集20 ～30 min，得雙腎系列影像。(2)U－β2－MG 測(cè)量:采集尿液前，患者應(yīng)先排空尿液，飲水500 ml，在1 h 內(nèi)收集。尿液無需稀釋。在酸性尿內(nèi)保存易損失活性，故常在高度利尿時(shí)收集，并以1 N NaOH 校正pH 至6 ～8。標(biāo)本存放2 ～8 ℃并于24 h 內(nèi)測(cè)定。標(biāo)本收集好后使用β2－MG 放免藥盒，采用液相平衡競(jìng)爭(zhēng)放射免疫分析法進(jìn)行測(cè)量。(3)α1－MG 的測(cè)量:隨意尿液即可，不加防腐劑，生理鹽水稀釋20 倍后試驗(yàn)，所得結(jié)果乘以稀釋倍數(shù)。標(biāo)本存放2 ～8 ℃并于24 h 內(nèi)測(cè)定。標(biāo)本收集好后使用α1－MG 放免藥盒，采用液相平衡競(jìng)爭(zhēng)放射免疫分析法進(jìn)行測(cè)量。(4)IgG的測(cè)量:隨意尿液即可，不加防腐劑，標(biāo)本存放2 ～8℃并于24 h 內(nèi)測(cè)定。標(biāo)本收集好后使用IgG 放免藥盒，采用液相平衡競(jìng)爭(zhēng)放射免疫分析法進(jìn)行測(cè)量。(5)TG、TC、LDL－C、HDL－C、SCr、BUN、UA，以上結(jié)果均由我院生化室全自動(dòng)生化檢測(cè)儀檢測(cè)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 運(yùn)用SAS 8.3 統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以±s 表示，相關(guān)分析采用線性相關(guān)。

2 結(jié)果

所有患者中，U－β2－MG 與U－Alb、U－IgG、U－α1－MG、SCr 及SBP 的相關(guān)系數(shù)分別為0. 37、0.47、0.25、0.27、0.21，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.01)，而與DM 病程、DBP、BUN、UA、TC、TG、HDL－C、LDL－C 的相關(guān)系數(shù)分別為0. 04、0. 13、0. 22、－0.06、0.16、0.08、0.12、0.11，均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在單純糖尿病組中，U－β2－MG 與TC、HDL－C、SCr、BUN 的相關(guān)系數(shù)分別為0. 27、0. 26、0. 30、0.25，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0. 05)，而與SBP、DBP、TG、LDL－C、UA、GFR 無相關(guān)性。在糖尿病伴有高血壓病組中，U－β2－MG 與TC、LDL－C、SBP、SCr的相關(guān)系數(shù)分別為0.28、0.28、0.37、0.27，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05)，而與其他指標(biāo)無相關(guān)性。在糖尿病合并高血壓、高脂血癥組，U－β2－MG 與各臨床指標(biāo)均無相關(guān)性，見表1。

3 討論

DN 患者的GFR 下降與腎小管萎縮程度密切相關(guān)，而與腎小球病理嚴(yán)重程度并不相關(guān)。諸多研究表明，在腎臟疾病發(fā)生、發(fā)展中，腎小管間質(zhì)病變起著比腎小球病變更為重要的作用，并決定著腎臟疾病的預(yù)后和轉(zhuǎn)歸［4］。DN 以腎小球受損為主，而腎小管、腎間質(zhì)及腎血管亦可有不同程度的損傷，早期損傷可以逆轉(zhuǎn)，嚴(yán)重者可發(fā)展為不可逆的腎衰竭。早期腎小管上皮細(xì)胞可發(fā)生顆粒樣或空泡樣病變，晚期腎小管萎縮，基底膜增厚。DN 腎小管及腎間質(zhì)病變形態(tài)上主要表現(xiàn)為腎小管萎縮、基底膜增厚、間質(zhì)擴(kuò)張、彌漫性及(或)灶性炎細(xì)胞浸潤(rùn)和不同程度的纖維化［5］。腎小球?yàn)V過的蛋白質(zhì)可引起腎小管上皮細(xì)胞的損傷，并與小管間質(zhì)纖維化的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)［6］。目前，腎小管間質(zhì)損傷的重要性已為越來越多的國(guó)內(nèi)外學(xué)者所重視［7，8］。

β2－MG 是低分子蛋白，可以在腎小球?yàn)V過膜自由通過，其中99.9%由近端腎小管以胞飲形式攝取，當(dāng)腎小球?yàn)V過功能降低，血β2－MG 含量升高，當(dāng)腎小管上皮細(xì)胞受損、變性、壞死時(shí)，尿中β2－MG 含量也升高，且與血糖控制情況及病程非常平行，與糖尿病微血管病變也密切相關(guān)［9］。當(dāng)腎小球?yàn)V過率降至80 ml/min 時(shí)，血β2－MG 已開始升高，血尿β2－MG 與血糖控制情況及病程平行，治療后隨病情控制血尿β2－MG 明顯下降。

本研究顯示，糖尿病患者中U－β2－MG 與UAlb、U－IgG、U－α1－MG 和SCr 均呈正相關(guān)，提示糖尿病患者的腎小管功能發(fā)生改變時(shí)，腎小球有關(guān)的多項(xiàng)指標(biāo)亦發(fā)生改變，同時(shí)U－β2－MG 與SBP相關(guān)提示糖尿病患者腎小管功能發(fā)生改變與血壓有關(guān);至于其與GFR 沒有相關(guān)性的原因不明確，有待進(jìn)一步的研究。

在單純糖尿病組中U－β2－MG 與TC、HDL－C呈正相關(guān)，提示血脂改變?cè)谔悄虿』颊吣I小管功能改變中有一定的作用;U－β2－MG 與SCr、BUN 亦呈正相關(guān)，提示在糖尿病時(shí)SCr 和BUN 的升高可能也有腎小管功能改變的貢獻(xiàn)。糖尿病伴有高血壓病患者中，尿β2－MG 與收縮壓都具有良好的相關(guān)性，提示血壓的升高不僅影響腎小球功能，還影響糖尿病患者的腎小管功能;同時(shí)糖尿病合并高血壓病時(shí)，U－β2－MG 的濃度與TC、LDL－C 有顯著的正相關(guān)，可能與脂代謝異常影響腎小管功能有關(guān)，但也不排除高血壓影響腎臟功能繼而影響脂代謝，或脂代謝影響腎臟功能繼而導(dǎo)致高血壓的可能性。至于在糖尿病合并高血壓及高血脂組中，U－β2－MG 與各臨床指標(biāo)無相關(guān)性，可能與糖尿病合并兩種以上合并癥時(shí)腎小管功能改變的原因更為復(fù)雜，單純直線相關(guān)分析已不能夠反映各種病理生理狀態(tài)間相互關(guān)系，也有待更大樣本的分層研究或更為適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)方法進(jìn)行分析。

總之，本組資料顯示，糖尿病時(shí)以U－β2－MG為指標(biāo)的腎小管功能發(fā)生改變，其改變可能與血脂和血壓改變有關(guān)，且與多種腎功能相關(guān)指標(biāo)的變化趨勢(shì)一致，說明糖尿病時(shí)腎小管功能改變也是糖尿病腎病的重要組成部分，至于此改變的影響因素以及與其他腎臟功能指標(biāo)改變的關(guān)系，則需要更深入的研究。

［1］ 周建光，楊 梅. 尿微量白蛋白的臨床檢驗(yàn)意義及診斷價(jià)值［J］.實(shí)用醫(yī)技雜志，2008，15(5):578.

［2］ Alexopoulos E，Papagianni A，Papadimitriou M.Is membranous nephropathy only a glomerular disease［J］. Renal Failure，1998，2O(1):1－6.

［3］ Risdon R A，Sloper J C，DeWardener H E.Relationship between renal function and histological changes found in renalbiopsy specimens from Patients with persistent glomerular nephritis［J］.Lancet，1968，7564(2):363－366.

［4］ 孫 偉，曾安平，王 鋼，等. 腎小管間質(zhì)病變與進(jìn)行性腎小球損害［J］.醫(yī)學(xué)綜述，1998，4(10):532－535.

［5］ Vangelista A ，F(xiàn)rasca G M ，Severi Β，et al. Clinical factors in progressive renal damage:the role of interstitial fibrosis［J］.Am J Kidney Dis，1991，17(5):62－64.

［6］ Mogensen C E，Risdon R A.Natural history of renal functional abnormalities in human diabetes mellitus［M］. The Kidney in diabetes mellitus.New York Livingstone，1989:19.

［7］ Remuzzi G，Bertani T. Pathophysiology of progressive nephropathies［J］.N Engl J Med，1998，339(20):1448.

［8］ 劉 紅，邢淑清，趙紅娟，等.尿N－乙酰－β－D－氨基葡萄糖苷酶、尿微量白蛋白、尿β2－微球蛋白、尿α1－微量球蛋白檢測(cè)對(duì)糖尿病腎病的早期診斷價(jià)值及臨床意義［J］.中國(guó)臨床實(shí)用醫(yī)學(xué)，2010，4(4):93－94.

［9］ 梅長(zhǎng)林，徐洪實(shí). 血尿－微球蛋白測(cè)定的臨床意義及其評(píng)價(jià)［J］.中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志，1999，19(4):200－201.