李 海

上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院消化科 上海市消化疾病研究所衛(wèi)生部內科消化重點實驗室(200001)

慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure，ACLF)最早于1995年由日本學者提出［1］。2008年亞太肝病研究學會(APASL)對ACLF的概念進行了初步定義［2］:即在慢性肝病(先前診斷或未診出)基礎上，在急性肝損傷誘因作用下，患者臨床表現為黃疸、凝血障礙以及4周內出現腹水或肝性腦病。同時提出相應的診斷標準:①有慢性肝病史;②可有肝損傷誘因;③總膽紅素(TB)≥5正常值上限以及國際凝血酶原比值(INR)≥1.5;以及④發(fā)病4周內出現腹水和肝性腦病。

兩年后美國肝病學會及歐洲肝病學會(AASLD/EASL)共同提出了以多臟器功能衰竭(multiple organ failure，MOF)和發(fā)病3個月內高死亡率為核心的、側重點明顯不同于APASL的ACLF定義［3］，并以上述定義為框架，2011年歐洲開展了覆蓋29個醫(yī)院關于ACLF的前瞻性研究，最終于2013年6月制定了相應的歐洲肝病學會-慢性肝衰竭(EASL-CLIF)診斷標準［4］。由于歐洲國家慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染者較少，因此該研究對象為酒精、慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染為病因的肝硬化急性失代償患者。該診斷標準以歐洲肝病學者的共識為基礎，對原來通用的多臟器衰竭指數進行修正，制定了適合于肝衰竭患者的肝、腎、神經、凝血、心血管以及呼吸六大臟器(或系統)功能衰竭的診斷標準，進而提出慢性肝衰竭-序貫器官衰竭評分(CLIF-SOFA)標準。對存在急性失代償性肝硬化患者出現肝、腎、神經、凝血、心血管以及呼吸六個主要臟器(或系統)中兩個或以上的器官衰竭、腎臟單器官衰竭或其他單臟器衰竭合并腎臟/神經損害的患者即可診斷為 ACLF［4，5］。同時，將 ACLF 根據臟器衰竭的個數分為Ⅰ級(腎臟衰竭或其他單臟器衰竭合并腎臟/神經損害)，Ⅱ級(兩個臟器衰竭)和Ⅲ級(三個臟器衰竭)。Ⅰ～Ⅲ級ACLF患者90 d死亡率分別為 40.8%、55.2%和 78.4%［4］。

目前認為，ACLF發(fā)病機制可用“PIRO”(predisposition，injury，response and organ failure)來進行闡述［6］。在基礎性肝病(predisposition)遭受各種肝損傷誘因急性打擊(injury)下，ACLF患者首先出現肝功能嚴重損傷，高膽紅素血癥、凝血障礙、肝性腦病或腹水(初發(fā)反應)，繼而出現全身和肝臟免疫系統異常應答(繼發(fā)反應)。免疫系統異常應答又可分為早期的系統性炎癥反應綜合征(SIRS)和中晚期的持續(xù)性抗炎反應綜合征(CARS)。最終ACLF演變?yōu)榻K末階段的 MOF而導致死亡。因此，以“PIRO”進行闡述，ACLF的發(fā)病過程為慢性基礎性肝病—急性肝損傷打擊—肝損傷后初發(fā)反應-肝功能嚴重損傷或衰竭—肝損傷后繼發(fā)反應-系統性免疫紊亂—MOF。從上述病程發(fā)展來看，APASL的診斷標準針對初發(fā)反應階段-肝功能衰竭，而西方CLIF-SOFA的診斷標準針對疾病終末期的MOF階段。

上述針對ACLF發(fā)病不同階段而產生的兩種診斷標準其實反映了東西方不同病因導致疾病的各自特征。東方人群以HBV感染為主要病因，ACLF發(fā)病基礎為慢性肝炎或肝硬化。病毒變異是導致急性肝損傷的重要誘因。而西方人群以大量飲酒為主要病因，酒精性肝硬化為主要基礎疾病。短期內大量飲酒為急性肝損傷的首要誘因，同時膿毒血癥也是重要誘因。APASL共識規(guī)定誘因距離發(fā)病時間為4周內，而EASL-CLIF共識表明3個月死亡率是評價ACLF預后的重要指標［7］。

鑒于以往ACLF定義和診斷標準并不明確，因此根據不同病因所制定的、針對ACLF不同發(fā)病階段的東、西方診斷標準的出現對該疾病的認識和研究是一大推動。從首先提出ACLF的概念到臨床診斷標準的制定僅十余年的時間。從疾病的發(fā)現、明確、具體細化和成熟的演變過程來看，目前正處于對不同病因的ACLF進行細化定義的時間段，尚屬疾病研究的早期階段。今后將會進一步找出各類病因引起ACLF的共性，對其進行統一的定義和制定診斷標準。因此對于ACLF的研究還大有可為，今后將會陸續(xù)有新的重要成果出現。

展望ACLF今后研究的方向，首先要明確ACLF中目前尚未解決的關鍵問題:

1.尚未有明確的定義:從循證的角度來看，對一類疾病進行定義，必須在臨床上找到這一不混雜其他疾病的群體。在臨床上，ACLF常表現出與肝硬化急性失代償相類似的特征，如肝性腦病、腹水、門靜脈高壓出血以及自發(fā)性腹膜炎等。目前無論CLIF-SOFA標準還是APASL標準均無法將失代償性肝硬化(尤其是慢性肝功能衰竭)患者與真正的ACLF患者區(qū)分開來。因上述原因，有西方學者甚至質疑是否存在肝硬化基礎上ACLF這類群體患者［8］。鑒于目前尚未發(fā)現有效、具有診斷性的方法將ACLF與失代償性肝硬化進行區(qū)分，故需尋找有效鑒別ACLF群體的方法，將該群體從肝硬化患者中鑒別出來后，才能根據該群體的特征取得真正屬于ACLF的定義。因而，尋找真正不混雜失代償性肝硬化的ACLF群體將是該類疾病研究的主要方向，這將對ACLF的定義的制定具有關鍵作用。

2.ACLF病理特征仍不明確:盡管APASL關于ACLF的診斷標準以及最近關于酒精性ACLF肝穿活檢的研究中描述了該疾病的一些病理特征，如肝內祖細胞大量增殖，明顯的毛細膽管/細膽管的膽汁淤積以及細膽管擴張伴膽汁濃縮(膿毒血癥在肝內的病理表現)等［9，10］，但在急性肝衰竭(acute liver failure，ALF)中起關鍵診斷作用的大塊肝壞死(massive hepatic necrosis，MHN)以及亞大塊肝壞死(submassive hepatic necrosis，SMHN)在所有的ACLF的研究中尚無任何文獻報道。

相較于ACLF，肝功能衰竭中的另一個疾病—ALF有完整的定義。ALF的定義不僅建立在臨床、生化數據基礎上，而且有肝臟病理的支持，即MHN或SMHN的存在。筆者認為目前缺乏ACLF是否存在MHN/SMHN的研究報道可能有以下兩個原因:①無法參照ALF關于MHN/SMHN的診斷標準。ALF發(fā)生在健康的肝臟，當肝細胞壞死范圍超過一個肝小葉的2/3區(qū)域時定義為MHN，范圍在1/3～2/3區(qū)域為 SMHN。而發(fā)生在肝硬化基礎上的ACLF，由于假小葉形成完全破壞了門管區(qū)與中央靜脈組成的經典小葉結構，因此以正常肝小葉的壞死范圍來判斷是否發(fā)生MHN/SMHN在肝硬化患者中無法應用。②肝硬化的假小葉通常由纖維條索將十余個至數百個肝小葉包繞變形擠壓形成。因此一條僅覆蓋10～12個正常肝小葉的肝穿活檢組織大部分情況下無法覆蓋2個或以上的肝硬化假小葉，甚至連一個大的假小葉也無法覆蓋。因此通過肝穿活檢組織無法觀察到橫跨假小葉的壞死帶。目前基于肝穿活檢的ACLF患者肝臟病理研究均未提及ACLF肝組織是否存在MHN/SMHN，僅提及肝細胞凋亡(apoptosis)、殘存肝實質的比例、繼發(fā)于壞死的肝祖細胞再生、嚴重於膽以及膿毒癥等病理現象［9，10］。因此，為全面評價 ACLF 肝臟是否存在導致肝功能快速衰竭的MHN/SMHN病理特征，需對可獲取整個肝臟的肝移植ACLF患者進行研究。通過對數個或十數個完整的假小葉分析是否存在橫跨兩個以上肝硬化假小葉的壞死帶，以明確是否存在肝硬化基礎上的 MHN/SMHN，這可能是今后ACLF病理方面需解決的重要問題。

3.肝損傷誘因與肝功能急性惡化的關聯性仍不明確:傳統上認為造成ACLF的急性肝損傷誘因包括肝外和肝內兩大因素。其中肝炎病毒復燃、肝炎病毒重疊感染、酗酒、門靜脈血栓以及藥物損傷屬肝內誘因，而門靜脈高壓出血、手術、感染/膿毒血癥以及過度勞累屬肝外誘因。最新的歐洲29個肝病中心的研究［4］顯示，56.4%的ACLF患者存在上述肝損傷誘因，與之對應的是41.1%的肝硬化失代償患者同樣也存在與ACLF相同的誘因。這就提出了一個關于ACLF發(fā)病機制的重要問題:具有肝硬化基礎、同樣遭受急性肝損傷誘因打擊的患者，為何一部分發(fā)展為急性肝功能惡化并進展至MOF的ACLF疾病，而另一部分仍為肝功能相對穩(wěn)定的肝硬化失代償患者?具慢性病變的肝臟在急性肝損傷打擊后是否需經歷一個重要的病理生理變化階段才能演變?yōu)榧毙愿喂δ軔夯?這是研究肝損傷誘因與肝功能急性惡化的關聯性的關鍵問題。若能找到該決定疾病演變方向的病理生理變化過程將是ACLF機制研究的突破。

與ACLF可能屬于同一疾病特征的慢性重癥肝炎在我國研究已有數十年的歷史，疾病命名的提出遠早于ACLF。但因缺少循證醫(yī)學證據和研究水平限制，慢性重癥肝炎的命名和定義一直未被國際肝病研究學術界認同和采納。目前看來，ACLF的命名已在亞太、歐洲以及美國三大肝病研究學會達成了共識，并正進一步對其臨床診斷標準和定義進行深入的研究。由于我國在上述方面已有較為深厚的研究基礎和積累，并隨著近年國家在研究經費上的大力投入，規(guī)范化的標本庫建設以及肝病整體研究水平的提高，我國在ACLF研究領域中存在大量的后發(fā)優(yōu)勢。關鍵在于根據重大科學問題多進行創(chuàng)新研究，少一些跟隨或驗證性研究。筆者根據十余年在該領域內的研究積累，提出一些今后ACLF研究的關鍵問題及其相應研究方向。鑒于我國ACLF的病因以HBV為主，與歐美酒精和HCV導致的ACLF存在差異性，因此希望未來數年中國學者在HBV相關ACLF領域建立有關病理、發(fā)病機制和定義的扎實循證醫(yī)學證據，與歐美學者共同參與建立ACLF診斷標準和定義。

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