劉 高，劉會(huì)勇 (重慶市開(kāi)縣人民醫(yī)院急救部，重慶開(kāi)縣400405)

目前，血管腔內(nèi)治療技術(shù)已廣泛應(yīng)用于血管狹窄和閉塞性疾病的治療，具有較高的成功率和較好的遠(yuǎn)期療效［1］，支架在動(dòng)脈硬化閉塞癥(ASO)介入治療中的應(yīng)用已成為研究者和使用者的共識(shí)［2］。支架成形術(shù)避免了血管急性回縮及晚期的收縮，但仍有一定再狹窄率［2］，嚴(yán)重影響了治療效果和患者的預(yù)后，如何有效治療支架術(shù)后再狹窄成為近來(lái)備受關(guān)注的問(wèn)題。由于再狹窄與支架術(shù)后再閉塞的臨床過(guò)程密切相關(guān)［3］，因此本文對(duì)其發(fā)生機(jī)制及防治進(jìn)展綜述如下。

1 血管重塑

有研究認(rèn)為血管再狹窄的主要原因?yàn)檠軗p傷修復(fù)過(guò)程新生內(nèi)膜的形成引起的［4］。但也有研究認(rèn)為抗氧化劑能抑制新生內(nèi)膜增厚［5］，且在部分再狹窄病人病檢中未見(jiàn)顯著的新生內(nèi)膜增厚，因此有研究人員對(duì)新生內(nèi)膜的形成這個(gè)概念提出質(zhì)疑［6］。最近Gibbons等［7］研究認(rèn)為血管重塑理論在再狹窄過(guò)程中起著重要的作用。

1.1 血管重塑的概念

血管重塑是指生長(zhǎng)因子、血管活性物質(zhì)和血流動(dòng)力學(xué)刺激等因素影響下，細(xì)胞增殖、死亡、遷移以及細(xì)胞外基質(zhì)合成和降解所致的血管壁結(jié)構(gòu)動(dòng)態(tài)變化過(guò)程，屬于血管在環(huán)境影響下的管腔變化的自我調(diào)整。血管管腔變化通過(guò)自我調(diào)整，當(dāng)血管發(fā)生動(dòng)脈硬化時(shí)，血管發(fā)生擴(kuò)張重塑和收縮重塑，血管狹窄小于25%時(shí)，血管內(nèi)超聲可觀察到擴(kuò)張性重塑，血管狹窄率大于25%時(shí)，血管內(nèi)超聲觀察內(nèi)彈力板收縮，出現(xiàn)收縮性重塑［8］。擴(kuò)張重塑和收縮重塑在再狹窄中起作用的程度不同，有研究認(rèn)為收縮性重塑在再狹窄中起著尤為重要的作用［9］，而擴(kuò)張重塑可以預(yù)防管腔狹窄，但可能易導(dǎo)致血管損傷，出現(xiàn)更加嚴(yán)重的并發(fā)癥如遠(yuǎn)處的血管栓塞［10］。

1.2 血管重塑學(xué)說(shuō)的可能機(jī)制

目前認(rèn)為血管重塑學(xué)說(shuō)的可能機(jī)制有幾下幾種:①內(nèi)皮功能不全，內(nèi)皮細(xì)胞分泌血管活性物質(zhì)或生長(zhǎng)因子直接影響血管重塑的過(guò)程。因此內(nèi)皮功能不全則導(dǎo)致內(nèi)皮功能改變，內(nèi)皮功能改變?cè)酱?，血管成形術(shù)后再狹窄可能越嚴(yán)重，而抗氧化劑增強(qiáng)擴(kuò)張重塑則可抗再狹窄［11］。②平滑肌細(xì)胞的增殖與凋亡，血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)增殖與凋亡影響細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)，血管平滑肌細(xì)胞凋亡密度與動(dòng)脈的擴(kuò)張重塑呈正相關(guān)，血管平滑肌細(xì)胞的增殖與再狹窄及動(dòng)脈重塑不相關(guān)［12］，而血管平滑肌細(xì)胞的凋亡則可防治血管再狹窄。③細(xì)胞外基質(zhì)的變化，細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)是血管壁的主要結(jié)構(gòu)成分，參與血管重塑。尤其經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)(PTA)后期新內(nèi)膜主要成分是膠原蛋白，因此細(xì)胞外基質(zhì)膠原的變化，包括細(xì)胞外基質(zhì)膠原的合成與降解失衡、膠原結(jié)構(gòu)的異常，能夠影響血管收縮重塑，從而導(dǎo)致血管再狹窄［13］。

2 腔內(nèi)支架術(shù)后再狹窄的臨床分期

根據(jù)腔內(nèi)支架術(shù)后再狹窄的發(fā)生時(shí)間可將其分為急性再狹窄、亞急性再狹窄和慢性再狹窄。術(shù)后7 d內(nèi)發(fā)生的稱為急性再狹窄，3個(gè)月之后出現(xiàn)的稱為慢性再狹窄，7 d至3個(gè)月之間出現(xiàn)的稱為亞急性再狹窄。與亞急性及慢性再狹窄相比，急性再狹窄發(fā)生率較低、多合并栓塞和血栓、側(cè)支循環(huán)建立不豐富、病情較急，若治療不及時(shí)則預(yù)后不佳，應(yīng)給予特別重視。慢性再狹窄病程較長(zhǎng)、血管條件較前次治療時(shí)差，應(yīng)注意完善CT血管造影(CTA)、彩色超聲和多普勒測(cè)壓等檢查，制定合理的治療方案［14］。

3 腔內(nèi)支架術(shù)后再狹窄的預(yù)防

藥物治療是指全身應(yīng)用的藥物，現(xiàn)在公認(rèn)有效的控制支架術(shù)后再狹窄的方法為積極抗凝、抗血小板治療以及針對(duì)危險(xiǎn)因素的控制。

3.1 危險(xiǎn)因素的控制

支架術(shù)后再狹窄的預(yù)測(cè)因子:支架的長(zhǎng)度與血管管徑越長(zhǎng)，血管內(nèi)膜損傷程度包括血管軟斑塊［15］，患者自身基礎(chǔ)疾病如糖尿病、高脂血癥等［16］。降壓、降脂、降糖、降同型半胱氨酸以及免疫性疾病的治療是非常重要和基本的預(yù)防方法。預(yù)防性規(guī)律使用他汀類藥物可降低支架植入術(shù)后的血栓形成反應(yīng)［17］。通過(guò)有效控制危險(xiǎn)因素可以提高腔內(nèi)支架術(shù)后再狹窄的發(fā)生率。通常我們的血壓控制目標(biāo)為低于140/90 mmHg(合并糖尿病時(shí)低于130/80 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa);血脂控制目標(biāo)為低密度脂蛋白低于1 g/L，高密度脂蛋白高于0.4 g/L(女性高于0.5 g/L);血糖控制目標(biāo)為糖化血紅蛋白小于6.5%(合并糖尿病時(shí)小于7%)，這樣可以減少包括支架后再狹窄在內(nèi)的多種并發(fā)癥。

3.2 抗血小板治療和抗凝治療

阿司匹林可改善重建血管的遠(yuǎn)期通暢率，腔內(nèi)支架術(shù)后再狹窄患者應(yīng)用阿司匹林具有較好的效果，但Smout等［18］研究發(fā)現(xiàn)氯吡格雷較阿司匹林能更有效地抑制血小板聚集。另外，西洛他唑能抑制平滑肌細(xì)胞增殖及血小板聚集，與阿司匹林同時(shí)服用對(duì)腔內(nèi)支架術(shù)后再狹窄的預(yù)防效果較好。鹽酸沙格雷酯可改善下肢缺血患者的行走能力，有助于建立側(cè)支循環(huán)。圍手術(shù)期合理抗凝，有助于減少血栓形成，進(jìn)而減少再狹窄的發(fā)生，但長(zhǎng)期聯(lián)合應(yīng)用口服抗凝藥華法林及抗血小板藥物對(duì)血管成形術(shù)后主要并發(fā)癥的預(yù)防效果不優(yōu)于單獨(dú)使用抗血小板藥物，且出血風(fēng)險(xiǎn)增加［19］，因此不常規(guī)推薦術(shù)后使用華法林來(lái)預(yù)防再狹窄。

3.3 覆膜支架的運(yùn)用

自體血管移植支架可加速內(nèi)皮化過(guò)程，預(yù)防血管內(nèi)血栓形成，尤其對(duì)于血管壁損傷疾病效果更顯著［20］?！叭斯?nèi)皮”支架內(nèi)皮剝脫后內(nèi)皮下結(jié)締組織暴露易導(dǎo)致血小板聚集、血栓形成和新生內(nèi)膜增生導(dǎo)致血管再狹窄，而“人工內(nèi)皮”支架獲得內(nèi)皮細(xì)胞的移植和生長(zhǎng)從而可預(yù)防血管在狹窄［21］。生物聚合性膜支架可以防止血管遠(yuǎn)端的栓塞，對(duì)內(nèi)膜的增生有抑制作用［22］，但由于聚合物本身的致炎性，可能導(dǎo)致血管嚴(yán)重炎癥和纖維化，形成血栓導(dǎo)致再狹窄［23］。藥物包膜支架利用局部持續(xù)釋藥抑制內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，從而達(dá)到預(yù)防再狹窄的作用。目前常見(jiàn)的藥物涂層支架如采用雷帕霉素包被的Cypher支架和用紫杉醇包被Nir支架或Expres支架。放射性支架是將支架覆蓋一層放射性核素，抑制血管內(nèi)膜和平滑肌細(xì)胞增殖，從而防止血管再狹窄［24］，但對(duì)于放射源、照射劑量的選擇等仍需進(jìn)一步研究。

4 腔內(nèi)支架術(shù)后再狹窄的常見(jiàn)治療方法

4.1 抗凝及溶栓治療

抗凝治療是急性再狹窄和慢性再狹窄的基礎(chǔ)治療，方法有低分子量肝素皮下注射和普通肝素靜脈持續(xù)泵入。低分子量肝素皮下注射的劑量為1 mg/kg，但是不容易進(jìn)行監(jiān)測(cè)。普通肝素治療的優(yōu)點(diǎn)是可進(jìn)行有效監(jiān)測(cè)、隨時(shí)調(diào)整藥物劑量、過(guò)量較易糾正、半衰期短可隨時(shí)進(jìn)行手術(shù)等。支架內(nèi)血栓導(dǎo)致的再狹窄可采用溶栓治療，包括全身溶栓和導(dǎo)管局部溶栓，常用藥物有尿激酶和重組組織型纖溶酶原激活物(r-tpA)。常用方法是尿激酶局部導(dǎo)管溶栓術(shù)，即將溶栓導(dǎo)管直接插入血栓內(nèi)，將尿激酶間斷脈沖注入或持續(xù)泵入。若就診時(shí)栓塞時(shí)間大于3 d，可考慮使用r-tpA，但要注意有引發(fā)出血的可能。Schwierz等［25］認(rèn)為小于 3 d 的血栓應(yīng)采取溶栓治療，Rutherford［26］則認(rèn)為導(dǎo)管溶栓是治療急性下肢缺血的重要方法之一，在此基礎(chǔ)上可以進(jìn)行其他手術(shù)治療。

4.2 再次球囊成形術(shù)

再次球囊成形術(shù)是治療腔內(nèi)支架術(shù)后再狹窄最常用的方法，技術(shù)成功率高，操作簡(jiǎn)單且可重復(fù)實(shí)施，經(jīng)濟(jì)有效。初期研究報(bào)道運(yùn)用球囊成形術(shù)治療腔內(nèi)支架術(shù)后再狹窄的臨床復(fù)發(fā)率為11%～35%，部分研究顯示該種方法治療再狹窄復(fù)發(fā)率較高，需配合支架治療［27］。急性再狹窄在抗凝和溶栓治療后發(fā)現(xiàn)有血管彈性回縮問(wèn)題或慢性再狹窄時(shí)導(dǎo)絲能夠通過(guò)病變段的患者，均應(yīng)在狹窄段進(jìn)行球囊成形術(shù)。治療腔內(nèi)支架術(shù)后再狹窄常用切割式球囊血管成形術(shù)(PCBA)和普通球囊行再次腔內(nèi)支架治療血管成形術(shù)(CBA)。這兩種方法在治療平均長(zhǎng)度接近8 cm的再狹窄病灶時(shí)，術(shù)后6個(gè)月通暢率均不理想，因此，對(duì)于長(zhǎng)段腔內(nèi)支架術(shù)后再狹窄病變需進(jìn)行再次腔內(nèi)支架治療。

4.3 再次腔內(nèi)支架治療

若出現(xiàn)球囊擴(kuò)張過(guò)程中切跡明顯、擴(kuò)張中球囊容易被擠壓移位、擴(kuò)張后彈性回縮力強(qiáng)、狹窄長(zhǎng)度超過(guò)原有支架長(zhǎng)度等情況，建議行再次腔內(nèi)支架治療。治療時(shí)支架放置部位應(yīng)跨過(guò)狹窄段，導(dǎo)絲通過(guò)時(shí)應(yīng)輕柔，避免損傷內(nèi)膜。Alfonso等［28］研究證實(shí)了腔內(nèi)支架術(shù)后再狹窄患者再次行腔內(nèi)支架治療的效果。

4.4 其他腔內(nèi)技術(shù)

包括血管腔內(nèi)放射治療、腔內(nèi)斑塊旋切術(shù)、激光血管成形術(shù)、低溫球囊、藥物涂層球囊、膨體聚四氟乙烯(ePTFE)覆膜支架、生物可降解性支架等。由于腔內(nèi)放射治療易形成局部血栓;腔內(nèi)斑塊旋切術(shù)價(jià)格較高且操作復(fù)雜，早期并發(fā)癥發(fā)生率高;激光血管成形術(shù)遠(yuǎn)期療效不樂(lè)觀等原因，目前這些方法在國(guó)內(nèi)周圍血管領(lǐng)域尚未廣泛開(kāi)展，可根據(jù)術(shù)者經(jīng)驗(yàn)和條件酌情選擇。

4.5 開(kāi)放手術(shù)

急性栓塞或急性血栓形成時(shí)可以試行探查取栓術(shù)，但手術(shù)時(shí)應(yīng)該通過(guò)造影明確支架位置且動(dòng)作應(yīng)輕柔;再次腔內(nèi)治療失敗或效果不好、病變段過(guò)長(zhǎng)時(shí)應(yīng)行開(kāi)放手術(shù)，移植材料可用人工血管或自體靜脈。自體大隱靜脈是比較理想的首選移植材料，文獻(xiàn)報(bào)道其5年通暢率為50% ～70%［29］;若患者已無(wú)大隱靜脈可用，可以考慮使用上肢靜脈或人工血管。采用ePTFE作為移植材料，其術(shù)后通暢率相對(duì)較低，術(shù)后1年和3年的通暢率分別為70%和57%，術(shù)后1年和3年的救肢率分別為97%和70%［30］。因此，為提高再次修復(fù)的通暢率，應(yīng)爭(zhēng)取使用自體靜脈，另外也可采用ePTFE和自體血管組成復(fù)合的血管移植物來(lái)進(jìn)行手術(shù)治療。

4.6 基因和干細(xì)胞治療

近年來(lái)，腔內(nèi)支架術(shù)后再狹窄的基因和干細(xì)胞治療作為一個(gè)全新領(lǐng)域受到廣泛關(guān)注［31］。該類方法目前多處于臨床前實(shí)驗(yàn)階段，可用于治療腔內(nèi)支架治療和開(kāi)放手術(shù)無(wú)效的末梢病變，應(yīng)根據(jù)研究結(jié)果選擇成熟的技術(shù)，酌情開(kāi)展。從腔內(nèi)支架術(shù)后再狹窄的機(jī)制和治療方法的選擇可以看出，不僅積極治療、控制原發(fā)疾病和危險(xiǎn)因素以及術(shù)后嚴(yán)格的抗血小板藥物治療對(duì)于預(yù)防和治療腔內(nèi)支架術(shù)后再狹窄至關(guān)重要，嚴(yán)格把握腔內(nèi)治療適應(yīng)證和規(guī)范性操作也應(yīng)引起高度重視，應(yīng)杜絕只看影像學(xué)資料，忽視患者主訴、體征、踝肱指數(shù)等臨床實(shí)際情況而盲目放置支架的現(xiàn)象。隨著血管腔內(nèi)介入耗材和技術(shù)的發(fā)展，腔內(nèi)支架術(shù)后再狹窄的處理方法會(huì)更加完善。通過(guò)合理選擇治療方法，ASO腔內(nèi)支架術(shù)后再狹窄的治療效果將會(huì)進(jìn)一步提高。

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