張 勇

（楚雄醫(yī)藥高等?？茖W(xué)校 藥學(xué)系，云南 楚雄 675000）

自1976年全球第一個他汀類藥物美伐他汀獲美國FDA批準(zhǔn)上市以來，因其高效、安全、半衰期長，被作為降血脂藥物的首選藥物[1]。他汀類藥物(Statins)是羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，通過競爭性抑制內(nèi)源性膽固醇合成限速酶還原酶，阻斷細(xì)胞內(nèi)羥甲戊酸代謝途徑，使細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成減少，從而反饋性刺激細(xì)胞膜表面(主要肝細(xì)胞)低密度脂蛋白(LDL)受體量和活性增加、使血清膽固醇清除增加、水平降低,Statins還可抑制肝臟合成載脂蛋白B-100，從而減少富含甘油三脂蛋白的合成和分泌[2]，源于肝的膽固醇是形成血膽固醇的主要原因，而非肝細(xì)胞中肝膽固醇的產(chǎn)生是正常細(xì)胞功能所必需的，他汀類藥物的主要作用部位是肝臟[3]。由于早期的動物試驗和臨床研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物有一定的肝臟毒性，所以所有他汀類藥物的標(biāo)簽上都注明需監(jiān)測肝功能。本文通過觀察了服用他汀類藥物的患者在用藥后肝功能的變化，探討應(yīng)用他汀類藥物后定期監(jiān)測肝功能的必要性及其臨床用藥參考價值和如何在強調(diào)調(diào)脂的同時,又能注意用藥的安全性。

1 資料和方法

1.1 研究對象

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

①年齡 20～60歲；②吳川第一人民醫(yī)院門診、住院病人；③合并高脂血癥和（或）冠心病或冠心病危險因素的患者；④根據(jù)美國膽固醇教育計劃（ATPⅢ）[4]的建議，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）>100 mg/dl，無他汀類藥物過敏或其他明確禁忌證者，開始服用他汀類藥物，藥物的種類和劑量根據(jù)患者的血脂水平和醫(yī)生的用藥習(xí)慣而定。

1.1.2 判斷標(biāo)準(zhǔn)

①服藥后，大多于1～4周內(nèi)出現(xiàn)肝損害表現(xiàn)，但也可于數(shù)月后才出現(xiàn)肝病的表現(xiàn)，少數(shù)潛伏期可更長。②初發(fā)癥狀可有發(fā)熱、皮疹、瘙癢和黃疸等。③發(fā)病初期外周血嗜酸性粒細(xì)胞大于6%或白細(xì)胞增加。④有肝內(nèi)膽汁淤積或肝實質(zhì)細(xì)胞損害的病理和臨床特點。⑤巨噬細(xì)胞或淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化實驗陽性。⑥HBsAg、抗‐HBc、抗HAV‐IgM、抗HCV、抗HDV和抗HEV陰性。⑦偶然再次給藥后可發(fā)生肝損害。如有①，加上②～⑦ 中的任何2條，即可考慮為DILD[4]（藥物性肝?。?。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

其他可能引起肝功能損害的藥物:抗腫瘤、抗結(jié)核、抗過敏、類固醇、抗風(fēng)濕、抗生素、治發(fā)熱、抗真菌等；肥胖癥,糖尿病,酒精濫用,脂肪肝等；肝,膽,胰疾??；非肝源性轉(zhuǎn)氨酶升高:病毒性心肌炎、皮肌炎、進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良、多發(fā)性肌炎、肺梗塞、再生障礙性貧血、溶血性貧血、腎小球腎炎、胰腺炎、甲狀腺功能亢進(jìn)等；心肌損害,肺栓塞;溶血,再障;肌肉疾病(皮肌炎,進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良等)甲狀腺疾病;劇烈運動等；嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病如：急、重癥感染、嚴(yán)重代謝和內(nèi)分泌疾患、電解質(zhì)紊亂、嚴(yán)重腎功能異常、惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾患等；繼發(fā)性血脂異常如腎病綜合征；混合型高脂血癥需要聯(lián)合應(yīng)用貝特類或其他類型的降脂藥物者；用藥前肝功能明顯異常[丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）正常值上限2倍]；孕婦及哺乳期婦女等[5]。

1.2 研究方法

選取醫(yī)院門診、住院收治的286例合并高脂血癥和（或）冠心病或冠心病危險因素的患者為研究對象隨機分成他汀類藥物治療組(144例)及對照組(142例)，兩組間性別、年齡差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。保持平衡飲食3天，空腹時間>12 h后采血，接受他汀治療的144例，每晚睡前口服他汀類藥物20～80mg。他汀治療組患者與未用他汀降脂的患者，其他治療基本相同，開始他汀治療后1個月左右進(jìn)行肝臟生化指標(biāo)和血脂水平檢測，以了解肝酶水平和血脂達(dá)標(biāo)情況在服用他汀藥物治療后l、3及6個月分別采血化驗空腹血清轉(zhuǎn)氨酶、轉(zhuǎn)肽酶及膽紅素，并于治療6個月后進(jìn)行復(fù)查肝臟CT，計算肝／脾CT比值。

1.3 觀察指標(biāo)

所有患者均在服藥前檢測血脂：總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），肝、腎功能，記錄患者的用藥種類、劑量，并在服藥后每月復(fù)查一次血脂及肝功能的變化情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

研究資料采用SPSS19.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計。兩組間及各組用藥前后自身對照比較，計量資料比較采用配對樣本t檢驗，數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，P＜0.05 為差異有顯著性意義。

2 結(jié)果

2.1 他汀類藥物應(yīng)用過程中肝酶等的變化

治療組在應(yīng)用他汀類藥物治療的前3個月內(nèi)，出現(xiàn)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）明顯增高(﹥3倍正常值上限ULN 或>120U／L)者為 3例，約占 2.08%，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）輕度增高為(82.3 士 9.7U／L)者為 16 例，約占11.1%。

對照組丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）明顯增高者為1例，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 （ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）輕度增高(71.2±6.8U／L)者為 6 例約占 4.2%。 兩組 ALT、AST 比較，P<0.05，有統(tǒng)計學(xué)意義。

治療組血清膽紅素（總膽紅素（TBil）直接膽紅素（DBil）直接膽紅素（DBil））明顯增高為1例，約占0.7%，輕度增高為1例，約占0.7%，而對照組無明顯變化。兩組血清膽紅素比較，P<0.05，有統(tǒng)計學(xué)意義。

治療組患者出現(xiàn)氨基轉(zhuǎn)移酶升高同時伴有肝腫大、黃疸、直接膽紅素升高、凝血酶原時間延長等癥狀為1例，約占0.7%，而對照組無明顯變化。

轉(zhuǎn)肽酶及其他肝功指標(biāo)兩組檢測無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.2 繼續(xù)觀察治療

在下一步的治療中，對治療組出現(xiàn)氨基轉(zhuǎn)移酶升高同時伴有肝腫大、黃疸、直接膽紅素升高、凝血酶原時間延長等癥狀的2例患者停用他汀類藥物，并同時接受還原型谷胱甘肽 （1.2 g）+5%葡萄糖注射液（250 ml）靜脈滴注（1 次/日）及復(fù)方甘草酸苷（80 ml）+5%葡萄糖注射液（250 ml）靜脈注射（1次/日）治療，45天后上述指標(biāo)均基本降至正常。

對治療組轉(zhuǎn)氨酶明顯增高的3例患者，給予應(yīng)用了甘草酸二銨，多烯磷脂酰膽堿等藥物進(jìn)行保肝治療，同時減量應(yīng)用他汀類藥物，改為每晚睡前口服10 mg。在繼續(xù)治療的3個月后，復(fù)檢谷丙轉(zhuǎn)氨酶。發(fā)現(xiàn)已明顯下降為69U／L。

另外16例轉(zhuǎn)氨酶輕度增高的患者，繼續(xù)每晚睡前1：3服20 mg他汀類藥物，同時也加用保肝藥物，3個月后復(fù)檢發(fā)現(xiàn)8例轉(zhuǎn)氨酶均逐漸降為正常。

而對照組的7例血清轉(zhuǎn)氨酶明顯/輕度增高患者，經(jīng)加用保肝藥物，3個月后再復(fù)檢3例均恢復(fù)正常。無任何一例出現(xiàn)肝酶惡化及其他不良事件發(fā)生。

6個月后，復(fù)查肝臟CT，肝／脾CT比值他汀組較用藥前明顯增大(用藥前：0.614±0.08，用藥后：0.824±0.05，P<0.05)，肝／脾 CT 比值對照組無明顯變化(用藥前：0.634±0.07，用藥后：0.654±0.06，P>0.05)。 兩組用藥前肝／脾CT比值有明顯差異(他汀組：0.614±0.08，對照組：0.634土0.07。P>0.05)，兩組用藥6個月后肝／脾CT比值有顯著性差異(辛伐他汀組：0.824±0.05，對照組：0.654±0.06，P<0.05)。

2.3 肝酶升高與相關(guān)危險因素分析

將肝酶升高與患者的基礎(chǔ)疾病情況行回歸分析發(fā)現(xiàn)，肝酶升高與患者的性別、年齡、基礎(chǔ)肝酶水平、所用藥物以及藥物劑量無顯著相關(guān)關(guān)系（P>0.05）。

3 討論

3.1 他汀的代謝途徑

口服后，他汀經(jīng)腸上皮細(xì)胞的被動轉(zhuǎn)運和主動轉(zhuǎn)運[三磷酸腺苷（ATP）結(jié)合盒式（ABC）家族膜轉(zhuǎn)運蛋白和溶性載體（SLC）家族膜轉(zhuǎn)運蛋白參與主動轉(zhuǎn)運]進(jìn)入血循環(huán)。他汀的主要代謝器官是肝臟和腎臟，其中肝臟的作用更大。在他汀的代謝過程中，產(chǎn)生催化作用的酶主要是細(xì)胞色素P450（CYP）家族和尿苷二磷酸葡醛酸（基）轉(zhuǎn)移酶（UGT）家族。主要排出途徑是ABC家族膜轉(zhuǎn)運蛋白介導(dǎo)的經(jīng)膽汁排出。親水他?。ㄈ缙辗ニ。╉毥?jīng)主動轉(zhuǎn)運進(jìn)入肝臟，較少經(jīng)CYP家族代謝而經(jīng)腎臟排出，而親水性差的他汀的轉(zhuǎn)運方式主要是被動擴散，然后經(jīng)膽汁排出[6]。

3.2 藥物性肝病的發(fā)生機制

如許多藥物一樣，肝臟也是他汀類藥物的重要代謝場所。肝臟內(nèi)參與藥物代謝的酶的活性影響藥物在體內(nèi)的代謝。不同的藥物通過不同的機制影響肝臟，藥物可直接損傷肝細(xì)胞或通過活性中間體經(jīng)過非免疫或免疫機制引起肝臟病變。部分藥物性肝病是由藥物本身的毒性所致，常與藥物劑量相關(guān)，屬可預(yù)測的損傷；部分是由特應(yīng)性反應(yīng)所致，主要發(fā)生于特異性代謝體質(zhì)和特異性免疫體質(zhì)人群中，作用機制不十分明確，難以預(yù)測。他汀類藥物引起肝臟損害的機制不十分明確，可能與特異性特質(zhì)有關(guān)[7]。

3.3 他汀產(chǎn)生肝毒性的發(fā)生機制

可能是：（1）作用于線粒體某些環(huán)節(jié)，使甲-羥戊酸鹽缺乏，因而細(xì)胞合成輔酶Q10發(fā)生障礙，能量受到抑制，導(dǎo)致細(xì)胞能量耗竭死亡；（2）他汀類藥物可能減少法呢醇及異戊二烯合成，而法呢醇與異戊二烯是合成某些蛋白質(zhì)的必須物質(zhì)；（3）他汀類藥物可能引起細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度增加而引起細(xì)胞死亡；（4）他汀類藥物使膽固醇的合成減少導(dǎo)致細(xì)胞膜的通透性及不穩(wěn)定性增加；（5）他汀類藥物通過細(xì)胞色素P450的同工酶3A4所代謝，故應(yīng)避免抑制細(xì)胞色素P450代謝途徑的藥物與他汀類藥物合用，使肌肉毒性明顯增加。與服用他汀類藥物有關(guān)的肝臟異常有兩種類型，一是由于所有降脂藥物的藥代動力學(xué)效應(yīng)，表現(xiàn)為無癥狀性的劑量依賴性的肝酶水平升高；另一類是少有的肝毒性反應(yīng)，主要表現(xiàn)為膽汁淤積性或混合性肝損害，急性肝衰竭罕見。前者與膽固醇降低本身有關(guān)，隨著繼續(xù)藥物治療，升高的肝酶水平會逐漸下降，大多數(shù)服用他汀類藥物后肝酶升高的患者屬此類情況；而后者十分罕見，即使監(jiān)測肝功能也不一定能夠預(yù)防嚴(yán)重的肝損害[8]。

3.4 他汀引起肝損害的預(yù)防

在應(yīng)用降脂藥物之前，應(yīng)全面了解患者情況，尤其是了解肝臟功能及其影響因素，了解是否有乙型肝炎病毒及丙型肝炎病毒感染，是否飲酒及每日飲酒量，是否有代謝綜合征，是否合并其他疾病等。

如患者肝功能不正常，出現(xiàn)ALT及TBil升高等，則應(yīng)進(jìn)一步了解肝功能異常的原因。如有乙肝病毒或丙肝病毒感染，應(yīng)按照乙型或丙型病毒性肝炎的治療指南進(jìn)行治療。如肝臟功能較差，應(yīng)加強抗炎、護(hù)肝治療，待肝功能恢復(fù)并穩(wěn)定后再開始必要的降脂治療。

飲酒者應(yīng)戒酒。在應(yīng)用他汀降脂藥物的同時，應(yīng)盡可能減少合并用藥，以減少降脂藥物與其他藥物的相互作用，避免加重肝臟損害。

對于有肝病史和（或）大量飲酒史的患者及老年患者，如果必須接受藥物降脂治療，宜從小劑量開始，密切并定期監(jiān)測肝臟功能，必要時調(diào)整劑量甚至停藥[9]。

4 結(jié)論

隨著全球第一個他汀類藥物洛伐他汀獲美國FDA批準(zhǔn)上市以來，辛伐他汀、阿伐他汀等他汀類新藥不斷問世。許多大型研究已經(jīng)證實，他汀類藥物可降低冠心病的發(fā)病率和死亡率，減慢動脈粥樣硬化斑塊的發(fā)展，甚至使斑塊消退，從而打破了冠心病不可逆轉(zhuǎn)的傳統(tǒng)觀念。但隨著他汀類藥物的廣泛使用，其可能產(chǎn)生的弊端也漸漸浮出水面。

他汀類藥物是治療高膽固醇血癥的首選藥物。它具有抑制人體合成膽固醇、降低血中甘油三酯濃度的作用。一般的他汀類藥物適用于治療除純合子家族性(遺傳性)高膽固醇血癥以外的任何類型的高膽固醇血癥(在他汀類藥物中唯有辛伐他汀對于純合子家族性的高膽固醇血癥有一定的療效)。短期內(nèi)服用他汀類藥物較為安全，長期服用此藥則容易產(chǎn)生副作用。所以長期服用此藥的患者應(yīng)定期檢查其血丙氨酸氨基轉(zhuǎn)換酶及肌酸激酶等項目。兒童、孕婦、哺乳期的婦女及存在肝臟病變者禁用他汀類藥物。本類藥不宜與煙酸、貝特類、環(huán)胞霉素合用，以免引起嚴(yán)重的肌肉及肝、腎功能損害。

目前，他汀類藥物降脂效果顯著，同時具抗炎等多種對心血管有利的功用，但廣大醫(yī)務(wù)工作者對它可能引起的肝臟損害過于關(guān)注而影響了它的應(yīng)用。本次試驗觀察證明他汀藥物在治療高脂血癥過程中，會對肝功能造成一定影響，但在調(diào)整劑量的情況下，繼續(xù)應(yīng)用他汀類藥物，適當(dāng)應(yīng)用保肝藥物，患者的轉(zhuǎn)氨酶會逐漸地下降甚至降至正常。而各人不同影響程度有待進(jìn)一步調(diào)查評價。他汀類藥物能降低冠心病的發(fā)病率和死亡率已是學(xué)術(shù)界的共識，SPARCL研究則進(jìn)一步證實了其在缺血性腦血管病2級預(yù)防中的作用，目前他汀類藥物在心腦血管疾病治療中基本上是常規(guī)用藥，處方量很大，雖然服用他汀類藥物副作用發(fā)生幾率很小，但這種大量應(yīng)用必然會在一些特殊個體發(fā)生，醫(yī)生頭腦中一定要有這個概念。

總之，在強調(diào)降脂治療使患者獲益的同時，應(yīng)關(guān)注其引起的不利影響。

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[2]陳灝珠.內(nèi)科學(xué)[M].4 版.北京:人民衛(wèi)生出版社,1977.476.

[3]范建高,蔡曉波.他汀藥物肝臟安全性問題[J].中華心血管病雜志,2007:6.

[4]齊魯醫(yī)學(xué)雜志[J].2006,6,21(3).Med J Qilu[J].2006,6,21(3).

[5]Chalasan N.Stains and hepatotoxicity：focus Oll patients withfatty liver[J].Hepatotogy,2005,4l(4):690-695.

[6]蔡曉波,范建高.美國脂質(zhì)協(xié)會他汀藥物肝臟安全性評估簡介[J].藥品評價,2007,4(2):82-90.

[7]吳騰.辛伐他汀不良反應(yīng)1例[J].首都醫(yī)藥,2004,14:36.

[8]Nissen SE ，Tuzcu EM,Schoenhagen P，et al.Effect of intensive compared with moderate lipid-lowering therapy on progression of coronary atherosclerosis.JAMA，2004，291：1071-1080.

[9]Cannon CP，Braunwald E，Mc Cabe CH，,et al.Comparision of Intensive and Moderate Lipid-lowering with Statins after Acute coronary syndromes.N Engl J Med，2004，350:1-10轉(zhuǎn)貼于 中國論文下載中心http://www.studa.net.